Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα

Βασιλική Παππά

Καθηγήτρια αιματολογίας ΕΚΠΑ

Αιματολογική μονάδα

Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν»

Τα Μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα αποτελούν ετερογενή νεοπλασματικά νοσήματα του μυελού των οστών τα οποία χαρακτηρίζονται από διαταραχή της φυσιολογικής ωρίμανσης των αιμοποιητικών κυττάρων,  με αποτέλεσμα άλλοτε άλλου βαθμού κυτταροπενίες (αναιμία, ουδετεροπενία, θρομβοπενία) και αυξημένο κίνδυνο εκτροπής σε οξεία λευχαιμία. Για το λόγο αυτό παλιά τα νοσήματα αυτά χαρακτηρίζονταν ως προλευχαιμίες.

Η συνολική συχνότητά τους είναι 3.4 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού αλλά η συχνότητα αυτή αυξάνεται όσο αυξάνεται η ηλικία και για ηλικίες 70-79 ανέρχεται σε 20,9 περιπτώσεις ανά 100.000 πληθυσμού.

Στο 85% των περιπτώσεων δεν μπορεί να αναδειχθεί κάποιο αίτιο για την ανάπτυξη του Μυελοδυσπλαστικού Συνδρόμου ενώ στο 15%  υπάρχει στο ιστορικό του ασθενούς έκθεση σε χημειοθεραπεία ή ακτινοβολία για άλλη νεοπλασματική νόσο.

Η επίδραση βλαπτικών ερεθισμάτων στο DNA οδηγεί σε μεταλλάξεις σε ένα πολύ πρώιμο στάδιο της φυσιολογικής εξέλιξης της αιμοποίησης οι οποίες σε συνδυασμό με ευνοϊκούς παράγοντες από το στρώμα του μυελού οδηγούν στην ανάπτυξη ενός αρχικού μεταλλαγμένου κλώνου. Στα αρχικά στάδια των Μυελοδυσπλαστικών Συνδρόμων επικρατεί στο μυελό των οστών αυξημένη απόπτωση των αιμοποιητικών κυττάρων (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος) ο οποίος οδηγεί σε κυτταροπενίες στο περιφερικό αίμα. Σε πιο προχωρημένα στάδια,  η ανεπάρκεια του ανοσοποιητικού συστήματος να εξαλείψει τον παθολογικό κλώνο κυττάρων, σε συνδυασμό με τον αυξημένο πολλαπλασιασμό αυτού του κλώνου οδηγεί σε άθροιση περισσοτέρων γενετικών βλαβών με αποτέλεσμα το πλεονέκτημα επιβίωσης των μυελοδυσπλαστικών κυττάρων εις βάρος των φυσιολογικών. Αυτό οδηγεί σε επιδείνωση της αιμοποιητικής ανεπάρκειας, ενώ παράλληλα ο αυξημένος πολλαπλασιασμός του μυελοδυσπλαστικού κλώνου οδηγεί σε άθροιση περισσοτέρων γενετικών βλαβών και ενδεχόμενα εξέλιξη σε οξεία λευχαιμία.

Με βάση τα επιδημιολογικά δεδομένα, από τους 100 ασθενείς που θα διαγνωσθούν με Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο οι 12 πεθαίνουν από αιμορραγία λόγω των χαμηλών τιμών αιμοπεταλίων, 6 υποβάλλονται σε αλλογενή μεταμόσχευση μυελού εκ των οποίων οι 2 τελικά θα ιαθούν, 2 ασθενείς καταλήγουν από τις επιπλοκές της υπερφόρτωσης με σίδηρο λόγω των συχνών μεταγγίσεων, 20 ασθενείς καταλήγουν από λοιμώξεις στα πλαίσια των χαμηλών ουδετεροφίλων,7 ασθενείς θα καταλήξουν από τις μακροχρόνιες επιπλοκές της αναιμίας (καρδιακή ανεπάρκεια, ισχαιμική καρδιοπάθεια), 24 ασθενείς καταλήγουν λόγω εκτροπής σε οξεία λευχαιμία και  29 από διάφορα άλλα παθολογικά αίτια δεδομένης και της προχωρημένης ηλικίας των ασθενών.

Η κλινική εικόνα των ασθενών ποικίλει με την εμφάνιση αδυναμίας, ζάλης, εύκολης κόπωσης, ταχυκαρδίας, προκάρδιου άλγους, συχνών λοιμώξεων, αυτόματων αιμορραγιών ενώ δεν είναι σπάνια η εμφάνιση αυτοάνοσων διαταραχών. Επίσης αρκετοί ασθενείς δεν έχουν συμπτώματα αλλά προσέρχονται στον Αιματολόγο λόγω παθολογικών ευρημάτων που εμφανίζουν σε εργαστηριακό έλεγχο ρουτίνας, όπως αναιμία στο 85%, χαμηλά ουδετερόφιλα στο 40% ή χαμηλά αιμοπετάλια στο 35% ή παρουσία άτυπων δυσπλαστικών κυττάρων στην εξέταση του αίματος.

Η διάγνωση των Μυελοδυσπλαστικών Συνδρόμων γίνεται από τον Αιματολόγο ο οποίος θα χρησιμοποιήσει συνδυασμό εργαστηριακών ευρημάτων όπως επισκόπηση του περιφερικού αίματος, έλεγχο του Μυελού με μυελόγραμμα και οστεομυελική βιοψία, κυτταρογενετική ανάλυση του μυελού των οστών για την ανάδειξη κάποιας διαταραχής που συχνά ανευρίσκεται στα Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα ενώ πρόσφατα υπάρχει η δυνατότητα αναζήτησης συγκεκριμένων μεταλλάξεων που χαρακτηρίζουν τα νοσήματα αυτά με μοριακές τεχνικές όπως η τεχνική της Αλληλούχισης Νέας Γενιάς (Next Generation Sequencing). Θα πρέπει να αποκλεισθούν οπωσδήποτε άλλα αίτια που μπορεί να μιμούνται τα Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα όπως έλλειψη βιταμίνης Β12, φυλλικού,χαλκού, κατάχρηση αλκοόλ, λήψη φαρμάκων, αυτοάνοσα νοσήματα, ιοί όπως ο ιός HIV. Η επισκόπηση του περιφερικού αίματος καθώς και του μυελογράμματος από τον Αιματολόγο είναι οι πιο σημαντικές εξετάσεις που θα συμβάλουν στη διάγνωση διότι επιτρέπουν την ανάδειξη συγκεκριμένων μορφολογικών διαταραχών από όλες τις αιμοποιητικές σειρές  (ερυθρά, κοκκιώδης, μεγακαρυοκυτταρική). Η κυτταρογενετική ανάλυση, δηλαδή ο έλεγχος χρωμοσωμάτωντου μυελού είναι επίσης πολύ σημαντική διότι μπορεί να αποκαλύψει στο 50% των περιπτώσεων διαταραχές που είναι ειδικές για τα Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα όπως μονοσωμία 5, μονοσωμία 7, έλλειψη του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 5 ή του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 7, ισοχρωμόσωμα 17q, έλλειψη του βραχέος σκέλους του χρωμοσώματος  12,  έλλειψη του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος  11, μονοσωμία 13 ή έλλειψη του μακρού σκέλους του χρωμοσώματος 13, σύνθετες κυτταρογενετικές ανωμαλίες  και άλλες σπανιότερες. Οι διαταραχές αυτές, εκτός του ότι μπορεί να βοηθήσουν την διάγνωση είναι εξίσου σημαντικές διότι καθορίζουν την πρόγνωση.

Σύμφωνα με την ταξινόμηση του ΠΟΥ 2016, διακρίνονται οι εξής κατηγορίες Μυελοδυσπλαστικών Συνδρόμων που διαφέρουν μεταξύ τους ως προς τα κλινικοεργαστηριακά χαρακτηριστικά (δυσπλασία μιας ή περισσοτέρων αιμοποιητικών σειρών, ποσοστό βλαστών, παρουσία στο μυελό δακτυλιοειδών σιδηροβλαστών)  και την πρόγνωση:

• Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο με Μονογραμμική δυσπλασία
• Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο με πολυγραμμική δυσπλασία
• Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο με μονογραμμική δυσπλασία και δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες
• Μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο με πολυγραμμική δυσπλασία και δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες
• Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο με μεμονωμένο έλλειμμα 5q
• Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο με περίσσεια βλαστών ΕΒ-1
• Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο με περίσσεια βλαστών EB-2
• Αταξινόμητο Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο
• Ανθεκτική κυτταροπενία της παιδικής ηλικίας.

Είναι πολύ σημαντικό κατά την αρχική αξιολόγηση των ασθενών με Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο να μπορεί κανείς να προβλέψει τον βαθμό κινδύνου της νόσου για να καθορίσει την θεραπεία αλλά και να έχει μία εικόνα για το προσδόκιμο επιβίωσης και την πιθανότητα εξέλιξης σε οξεία λευχαιμία. Για το λόγο αυτό χρησιμοποιούμε διάφορα προγνωστικά συστήματα για να αξιολογήσουμε τους ασθενείς όπως το IPSS, και το IPSS-R που είναι η αναθεώρηση του προηγούμενου. Τα συστήματα αυτά εφαρμόζονται κατά τη διάγνωση της νόσου στηρίζονται στην αξιολόγηση του βαθμού της αναιμίας, ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας, στο ποσοστό βλαστών στο μυελό των οστών, και στο βαθμό κινδύνου των κυτταρογενετικών διαταραχών. Χρησιμοποιώντας τον συνδυασμό αυτών των παραμέτρων το σύστημα IIPSS-R διακρίνει υποομάδες πολύ χαμηλού, χαμηλού, ενδιάμεσου, υψηλού και πολύ υψηλού κινδύνου που διαφέρουν μεταξύ τους ως προς την επιβίωση αλλά και ως προς τον κίνδυνο εκτροπής σε οξεία λευχαιμία. Επιπλέον ένα άλλο προγνωστικό σύστημα το οποίο είναι περισσότερο δυναμικό και μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διαδρομή της νόσου, είναι το WPSS το οποίο λαμβάνει υπόψη την ταξινόμηση του ΠΟΥ 2008, τον βαθμό κινδύνου από την κυτταρογενετική ανάλυση και την ανάγκη μεταγγίσεων οι οποίες αυξάνουν τον βαθμό κινδύνου της νόσου.Επίσης πρόσφατα γίνονται προσπάθειες για την ενσωμάτωση των μεταλλάξεων στα υπάρχοντα προγνωστικά συστήματα ώστε να βελτιωθεί η προβλεπτική τους αξία

Η θεραπεία των μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων καθορίζεται από ποικίλους παράγοντες όπως σχετιζόμενους με την νόσο (βαθμός κινδύνου, ειδικές κυτταρογενετικές διαταραχές), παράγοντες σχετιζόμενους με τον ασθενή (συννοσηρότητες, κλινική εικόνα, προτίμηση του ασθενούς) και παράγοντες σχετιζόμενους με τη θεραπεία (τοξικότητα, αποτελεσματικότητα, ανοχή, ευκολία χορήγησης).

Οι πρωτεύοντες θεραπευτικοί στόχοι στα χαμηλού κινδύνου ΜΔΣ είναι η  βελτίωση των κυτταροπενιών, η ελάττωση των αναγκών σε μεταγγίσεις η μείωση του φορτίου σιδήρου και η βελτίωση της ποιότητας ζωής ενώ στα υψηλού κινδύνου οι πρωτεύοντες θεραπευτικοί στόχοι είναι η καθυστέρηση εξέλιξης της νόσου, η βελτίωση της επιβίωσης και η ίαση.

Ετσιστα Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα χαμηλού κινδύνου όπου το κύριο σύμπτωμα είναι η αναιμία ο κύριος θεραπευτικός στόχος είναι η αντιμετώπιση της αναιμίας με μεταγγίσεις ή η με χορήγηση ερυθροποιητίνης. Η ερυθροποιητίνη- a έχει αυξημένη αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με χαμηλό φορτίο μεταγγίσεων και χαμηλά επίπεδα ενδογενούς ερυθροποιητίνης στον ορό των ασθενών και επιτυγχάνει ανταπόκριση στο 50% των ασθενών στη δόση των 40.000-60.000 units την εβδομάδα υποδορίως με διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης τους 24 μήνες. Για την υποομάδα ασθενών με δακτυλιοειδείς σιδηροβλάστες οι οποίοι είναι εξαρτώμενοι από μεταγγίσεις και δεν ανταποκρίνονται στην ερυθροποιητίνηέχει ένδειξη η θεραπεία με τον νέο παράγοντα luspatercept ο οποίος χορηγείται υποδορίως ανά 3 εβδομάδες με αποτέλεσμα απεξάρτηση από μεταγγίσεις αίματος στο 38% των ασθενών. Για τους ασθενείς με μεμονωμένο έλλειμμα 5qστην κυτταρογενετική ανάλυση οι οποίοι έχουν αναιμία που απαιτεί μεταγγίσεις και οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται στην χορήγηση ερυθροποιητίνης, ένας παράγοντας με θετικά αποτελέσματα ως προς την απεξάρτηση από μεταγγίσεις και την κυτταρογενετική ύφεση είναι η λεναλιδομίδη στη δόση των 10mg ημερησίως επί 3 εβδομάδες ανά 28 ημέρες από το στόμα, η οποία επιτυγχάνει απεξάρτηση από μεταγγίσεις στο 52%  και εξάλειψη της κυτταρογενετικής διαταραχής στο 50% των ασθενών.

Για τους ασθενείς με υψηλού κινδύνου Μυελοδυσπλαστικά Σύνδρομα,σύμφωνα με τα προγνωστικά συστήματα που προαναφέρθηκαν και οι οποίοι έχουν πολύ πιο αυξημένο κίνδυνο εκτροπής σε οξεία λευχαιμία, η μόνη θεραπεία που μπορεί να εξασφαλίσει ίαση είναι η αλλογενής μεταμόσχευση μυελού. Δυστυχώς όμως, αυτή η θεραπεία μπορεί να εφαρμοστεί σε ένα περιορισμένο αριθμό ασθενών λόγω του ότι η θεραπεία αυτή εφαρμόζεται σε ασθενείς ηλικίας συνήθως κάτω των 65 και χωρίς άλλα προβλήματα  υγείας ενώ οι ασθενείς με Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο είναι συνήθως μεγαλύτερης ηλικίας και με πολλές συννοσηρότητες. Για τους ασθενείς με υψηλού κινδύνου Μυελοδυσπλαστικό Σύνδρομο, μία άλλη θεραπεία που έχει εγκριθεί ήδη από το 2008 από τον ΕΜΕΑ είναι η αζακυτιδίνη που χορηγείται υποδορίως επί 7 συνεχείς ημέρες ανά 28 ημέρες και η οποία όπως εδείχθη σε μία τυχαιοποιημένη μελέτη σύγκρισης με άλλες θεραπείες, βελτιώνει την επιβίωση, μειώνει τις μεταγγίσεις και βελτιώνει την ποιότητα ζωής χωρίς ανάγκη για μακρές νοσοκομειακές νοσηλείες σε ποσοστό περίπου 40% των ασθενών. Δυστυχώς όμως, η ανταπόκριση των ασθενών είναι διάμεσης διάρκειας 10-14 μηνών και όλοι οι ασθενείς κατά την πορεία της νόσου χάνουν την ανταπόκριση είτε με την εμφάνιση κυτταροπενιών είτε με την εκτροπή σε οξεία λευχαιμία.

Μεγάλος αριθμός μελετών διεθνώς βρίσκεται σε εξέλιξη για να διαλευκανθεί εις βάθος η παθογένεια των Μυελοδυσπλαστικών Συνδρόμων, με στόχο να αναδειχθούν  νέοι παράγοντες ή νέοι συνδυασμοί παραγόντων οι οποίοι θα επιτρέψουν την αλλαγή της φυσικής ιστορίας αυτών των δυσίατων και ετερογενών νοσημάτων.