Ποια ασθένεια, γνωστή από την εποχή του Ομήρου, προκαλεί και σήμερα τεράστιο κόστος σε ζωές και χρήμα

Η σήψη είναι μια απειλητική για τη ζωή κατάσταση που προκύπτει από την υπερβολική αντίδραση του οργανισμού έναντι μιας λοίμωξης, με αποτέλεσμα να τραυματίζει τους δικούς του ιστούς και όργανα. Η πρώτη γνωστή αναφορά στη "σήψη" χρονολογείται πριν από περισσότερα από 2.700 χρόνια , όταν ο Έλληνας ποιητής Όμηρος τη χρησιμοποίησε ως παράγωγο της λέξης "σέπω", που σημαίνει "σαπίζω".

Παρά τις δραματικές βελτιώσεις στην κατανόηση των ανοσολογικών μηχανισμών πίσω από τη σήψη, εξακολουθεί να παραμένει μια σημαντική ιατρική ανησυχία, επηρεάζοντας 750.000 ανθρώπους στις ΗΠΑ και σχεδόν 50 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως κάθε χρόνο. Η σήψη αντιπροσώπευε 11 εκατομμύρια θανάτους παγκοσμίως το 2017 και είναι η πιο ακριβή ιατρική πάθηση στις ΗΠΑ, κοστίζοντας δεκάδες δισεκατομμύρια δολάρια ετησίως.

Η απόκριση του σώματος στη μόλυνση ξεκινά όταν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού αναγνωρίζουν συστατικά του παθογόνου που εισβάλλει. Αυτά τα κύτταρα, στη συνέχεια απελευθερώνουν μόρια όπως κυτοκίνες που βοηθούν στην εξάλειψη της μόλυνσης. Οι κυτοκίνες είναι μια ευρεία ομάδα μικρών πρωτεϊνών που στρατολογούν άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος στο σημείο της μόλυνσης ή του τραυματισμού.

Ενώ οι κυτοκίνες παίζουν ουσιαστικό ρόλο στην ανοσολογική απόκριση, η υπερβολική και ανεξέλεγκτη παραγωγή κυτοκινών μπορεί να οδηγήσει σε μια επικίνδυνη καταιγίδα κυτοκινών που σχετίζεται με σήψη. Οι καταιγίδες κυτοκινών εμφανίστηκαν για πρώτη φορά στο πλαίσιο της νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή , που προέκυψε από επιπλοκές μεταμόσχευσης. Μπορούν επίσης να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια ιογενών λοιμώξεων , συμπεριλαμβανομένου του COVID-19. Αυτή η ανεξέλεγκτη ανοσοαπόκριση μπορεί να οδηγήσει σε πολυοργανική ανεπάρκεια και θάνατο.

Μεταξύ των εκατοντάδων κυτοκινών που υπάρχουν, ο παράγοντας νέκρωσης όγκου, ή TNF, είναι ο πιο ισχυρός και ο πιο μελετημένος για σχεδόν τα τελευταία 50 χρόνια.

Ο παράγοντας νέκρωσης όγκων οφείλει το όνομά του στην ικανότητά του να προκαλεί τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων όταν το ανοσοποιητικό σύστημα διεγείρεται από ένα βακτηριακό εκχύλισμα που ονομάζεται τοξίνη Coley , που πήρε το όνομά του από τον ερευνητή που το αναγνώρισε πριν από έναν αιώνα. Αυτή η τοξίνη αργότερα αναγνωρίστηκε ότι είναι λιποπολυσακχαρίτης, ή LPS , ένα συστατικό της εξωτερικής μεμβράνης ορισμένων τύπων βακτηρίων. Το LPS είναι ο ισχυρότερος γνωστός παράγοντας ενεργοποίησης του TNF, ο οποίος, μόλις βρίσκεται σε εγρήγορση, βοηθά στη στρατολόγηση των ανοσοκυττάρων στο σημείο της μόλυνσης για την εξάλειψη των εισβολέων βακτηρίων.

Σε κανονικές συνθήκες, το TNF προάγει ευεργετικές διαδικασίες όπως η επιβίωση των κυττάρων και η αναγέννηση των ιστών . Ωστόσο, η παραγωγή TNF πρέπει να ρυθμίζεται αυστηρά για να αποφευχθεί η παρατεταμένη φλεγμονή και ο συνεχής πολλαπλασιασμός των κυττάρων του ανοσοποιητικού. Η ανεξέλεγκτη παραγωγή TNF μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη ρευματοειδούς αρθρίτιδας και παρόμοιων φλεγμονωδών καταστάσεων.

Σε συνθήκες μόλυνσης, ο TNF πρέπει επίσης να ρυθμίζεται αυστηρά για να αποφευχθεί η υπερβολική βλάβη ιστών και οργάνων από φλεγμονή και υπερδραστήρια ανοσοαπόκριση. Όταν ο TNF παραμένει ανεξέλεγκτος κατά τη διάρκεια λοιμώξεων, μπορεί να οδηγήσει σε σήψη . Για αρκετές δεκαετίες, οι μελέτες για το σηπτικό σοκ μοντελοποιήθηκαν διερευνώντας τις αποκρίσεις στο βακτηριακό LPS. Σε αυτό το μοντέλο, το LPS ενεργοποιεί ορισμένα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που πυροδοτούν την παραγωγή φλεγμονωδών κυτοκινών, ιδιαίτερα του TNF. Αυτό στη συνέχεια οδηγεί σε υπερβολικό πολλαπλασιασμό των κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος, με αποτέλεσμα τελικά τη βλάβη των ιστών και των οργάνων.

Οι ερευνητές έχουν δείξει ότι ο αποκλεισμός της δραστηριότητας του TNF μπορεί να θεραπεύσει αποτελεσματικά πολλές αυτοάνοσες ασθένειες, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωριασική αρθρίτιδα και η φλεγμονώδης νόσος του εντέρου. Η χρήση αναστολέων TNF έχει αυξηθεί δραματικά τις τελευταίες δεκαετίες, φτάνοντας σε μέγεθος αγοράς περίπου τα 40 δισ. δολ.

Ωστόσο, οι αναστολείς TNF ήταν ανεπιτυχείς στην πρόληψη της καταιγίδας κυτοκινών που μπορεί να προκύψει από λοιμώξεις COVID-19 και σήψη. Αυτό οφείλεται εν μέρει στο ότι ακριβώς ο τρόπος με τον οποίο το TNF ενεργοποιεί τις τοξικές του επιδράσεις στο σώμα εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητό παρά την πολυετή έρευνα.

Πώς το TNF μπορεί να είναι θανατηφόρο

Η μελέτη της σήψης μπορεί να παρέχει κάποιες ενδείξεις για το πώς το TNF μεσολαβεί στον τρόπο με τον οποίο το ανοσοποιητικό σύστημα ανταποκρίνεται στη μόλυνση. Σε οξείες φλεγμονώδεις καταστάσεις όπως η σήψη, οι αναστολείς του TNF είναι λιγότερο ικανοί να αντιμετωπίσουν την υπερπαραγωγή του TNF.

Ωστόσο, μελέτες σε ποντίκια δείχνουν ότι η εξουδετέρωση του TNF μπορεί να αποτρέψει τον θάνατο του ζώου από βακτηριακό LPS. Αν και οι ερευνητές δεν έχουν κατανοήσει ακόμη τον λόγο αυτής της ασυμφωνίας, υπογραμμίζουν την ανάγκη για περαιτέρω κατανόηση του τρόπου με τον οποίο το TNF συμβάλλει στη σήψη.

Τα κύτταρα αίματος που παράγονται στον μυελό των οστών, ή μυελοειδή κύτταρα, είναι γνωστό ότι είναι οι κύριοι παραγωγοί του TNF . Αναρωτηθήκαμε λοιπόν, αναφέρουν ερευνητές, εάν τα μυελοειδή κύτταρα προκαλούν επίσης θάνατο που προκαλείται από τον TNF.

Πρώτον, προσδιόρισαν ποια συγκεκριμένα μόρια μπορεί να προσφέρουν προστασία από τον θάνατο που προκαλείται από τον TNF. Όταν έκαναν ένεση σε ποντίκια με μια θανατηφόρα δόση TNF, διαπίστωσαν ότι τα ποντίκια που δεν είχαν είτε TRIF είτε CD14 , δύο πρωτεΐνες που συνήθως σχετίζονται με ανοσολογικές αποκρίσεις στο βακτηριακό LPS αλλά όχι στο TNF, είχαν βελτιωμένη επιβίωση. Αυτό το εύρημα παραλληλίζεται με την προηγούμενη εργασία τους που προσδιορίζει αυτούς τους παράγοντες ως ρυθμιστές ενός συμπλέγματος πρωτεΐνης που ελέγχει τον κυτταρικό θάνατο και τη φλεγμονή ως απόκριση στο LPS.

Στη συνέχεια, θέλησαν να καταλάβουν ποια κύτταρα εμπλέκονται στον επαγόμενο από τον TNF θάνατο. Όταν έκχυσαν μια θανατηφόρα δόση TNF σε ποντίκια που δεν είχαν τις δύο πρωτεΐνες σε δύο συγκεκριμένους τύπους μυελοειδών κυττάρων, τα ουδετερόφιλα και τα μακροφάγα, τα ποντίκια είχαν μειωμένα συμπτώματα σήψης και βελτιωμένη επιβίωση. Αυτό το εύρημα τοποθετεί τα μακροφάγα και τα ουδετερόφιλα ως κύρια αιτία θανάτου που προκαλείται από TNF σε ποντίκια.

Τα αποτελέσματά τους προτείνουν επίσης τα TRIF και CD14 ως πιθανούς στόχους θεραπείας για τη σήψη, με την ικανότητα να μειώνουν τόσο τον κυτταρικό θάνατο όσο και τη φλεγμονή.

Πηγές:
https://www.ndtv.com/health/this-2-700-year-old-disease-is-the-most-expensive-medical-condition-in-the-world-3639382