Νεφροκυτταρικό καρκίνωμα: Ο επικουρικός συνδυασμός αναστολέων σημείων ελέγχου δεν έχει αποτέλεσμα

Το ότι δεν είναι πάντα επωφελές να συνδυάζονται όσο το δυνατόν περισσότερα φάρμακα μεταξύ τους, γίνεται σαφές από τα πρώτα αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙΙ CheckMate-914, τα οποία παρουσιάστηκαν στην ετήσια συνάντηση της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας (ESMO) στο Παρίσι.

Οι ασθενείς με εντοπισμένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα που έχουν υποβληθεί σε εκτομή με θεραπευτική πρόθεση δεν ωφελούνται από τον συνδυασμό των δύο αναστολέων των σημείων ελέγχου, του Nivolumab και Ipilimumab.

Το κατά πόσον η μονοθεραπεία με Νivolumab είναι πιο ευεργετική διερευνάται επίσης στη μελέτη, αλλά δεν υπάρχουν ακόμη σχετικά αποτελέσματα.

Το εντοπισμένο, μη μεταστατικό νεφροκυτταρικό καρκίνωμα στα κλινικά στάδια I-III αντιμετωπίζεται κατά κανόνα με ριζική ή - όλο και περισσότερο στην περίπτωση μικρότερων όγκων - μερική νεφρεκτομή.

Οι ασθενείς στα στάδια ΙΙ και ιδίως ΙΙΙ έχουν σημαντικό κίνδυνο υποτροπής, οπότε οι επιλογές επικουρικής θεραπείας τυγχάνουν ολοένα και μεγαλύτερης προσοχής.

Ο αναστολέας του ανοσολογικού σημείου ελέγχου PD-1, Pembrolizumab, έχει ήδη εγκριθεί για την ένδειξη αυτή, όπως και ο Sunitinib (που χρησιμοποιείται σπάνια στις ΗΠΑ).

Ο συνδυασμός του αναστολέα PD-1 Nivolumab και του αναστολέα CTLA-4 Ipilimumab έχει βελτιώσει την πρόγνωση στο προχωρημένο νεφροκυτταρικό καρκίνωμα σε σύγκριση με τη Sunitinib και, ως εκ τούτου, θα πρέπει να δοκιμαστεί έναντι του εικονικού φαρμάκου στην επικουρική ρύθμιση στη μελέτη φάσης ΙΙΙ CheckMate-914.

Η μελέτη περιλαμβάνει συνολικά τρία σκέλη στα οποία οι ασθενείς μετά από ριζική ή μερική νεφρεκτομή - με ελεύθερα περιθώρια όγκου - με υψηλό κίνδυνο υποτροπής ξεκίνησαν επικουρική θεραπεία εντός δώδεκα εβδομάδων το πολύ, αποτελούμενη από συνδυασμό Nivolumab και Ipilimumab, τον Nivolumab μόνο του ή εικονικό φάρμακο.

Ο Robert Motzer από το "Memorial Sloan Kettering Cancer Center" στη Νέα Υόρκη μπόρεσε να παρουσιάσει τα αποτελέσματα της σύγκρισης μεταξύ του συνδυασμού Νivolumab/Ιpilimumab και του εικονικού φαρμάκου στο Παρίσι.

Συνολικά 816 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν. O Νivolumab χορηγήθηκε δώδεκα φορές ανά δύο εβδομάδες με 240 mg. Ο Ιpilimumab τέσσερις φορές κάθε έξι εβδομάδες με 1 mg/kg. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ορίστηκε ως επιβίωση χωρίς νόσο.

Η μελέτη ήταν αρνητική από αυτή την άποψη, δήλωσε ο Motzer: Με διάμεση διάρκεια θεραπείας 5,1 μήνες και στα δύο σκέλη, η διάμεση επιβίωση χωρίς νόσο ήταν 50,7 μήνες στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου και δεν είχε ακόμη επιτευχθεί στο σκέλος του συνδυασμού.

Τα ποσοστά επιβίωσης χωρίς νόσο για 2 έτη ήταν 76,4% για τον συνδυασμό Νivolumab/Ιpilimumab και 74,0% για το εικονικό φάρμακο, και η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. 

Ένας πιθανός λόγος για την έλλειψη αποτελεσματικότητας θα μπορούσε να είναι οι ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες είναι γνωστό ότι είναι πιο σοβαρές με αυτόν τον συνδυασμό από ό,τι με τη μονοθεραπεία με Nivolumab: η συχνότητά τους ήταν 88,9% στο σκέλος του συνδυασμού έναντι 56,8% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου- για τις ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή υψηλότερου, οι αντίστοιχες τιμές ήταν 28,5% και 2,0%, αντίστοιχα.

Αυτό είχε ως δυνητικά κρίσιμη συνέπεια ότι το 29,0% των ασθενών στο σκέλος του συνδυασμού, αλλά μόνο το 1,0% στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου, χρειάστηκε να διακόψει τη θεραπεία πρόωρα.

Το κατά πόσον αυτό το αυξημένο ποσοστό διακοπής στο σκέλος του συνδυασμού ευθύνεται πράγματι για το αρνητικό αποτέλεσμα παραμένει προς το παρόν εικασία. 

Αυτό που θα έχει τώρα μεγαλύτερο ενδιαφέρον είναι το αποτέλεσμα της πιο ολοκληρωμένης σύγκρισης, η οποία θα γίνει μεταξύ του συνδυασμού, της μονοθεραπείας με Νivolumab και του εικονικού φαρμάκου.