Για πρώτη φορά επιτυχημένη ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου του παχέος εντέρου

Η εκτεταμένη αντίσταση του καρκίνου του παχέος εντέρου στις ανοσοθεραπείες θα μπορούσε να σπάσει για πρώτη φορά με ένα συνδυασμό δύο αντισωμάτων που αναστέλλουν τα σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος PD-1 και CTLA-4 και ενισχύουν επίσης την επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος.

Η θεραπεία με botensilimab και balstilimab πέτυχε μακροχρόνιες υφέσεις σε μια δοκιμή φάσης 1 σε ασθενείς με όγκους που έχουν υποβληθεί σε θεραπεία, όπως δείχνουν τα αποτελέσματα που δημοσιεύονται τώρα στο "Nature Medicine".

Με εξαίρεση τους λίγους όγκους με μικροδορυφορική αστάθεια (MSI) ή ανεπάρκεια επιδιόρθωσης της αναντιστοιχίας (dMMR), ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι ανοσολογικά "ψυχρός": αν και το ανοσοποιητικό σύστημα έχει αναγνωρίσει τον καρκίνο, οι όγκοι περιέχουν κυρίως ρυθμιστικά Τ - κύτταρα, τα οποία αναστέλλουν το ανοσοποιητικό σύστημα, και μόνο λίγα κυτταροτοξικά, τα οποία επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα.

Το αντίσωμα Botensilimab προορίζεται να αλλάξει αυτό το γεγονός. Αφενός, το αντίσωμα μπορεί να αναστείλει το σημείο ελέγχου του ανοσοποιητικού συστήματος CTLA-4 (το ipilimumab έχει το ίδιο σημείο επίθεσης). Ταυτόχρονα, θα  ενεργοποιεί τα αντιγονοπαρουσιαστικά κύτταρα με ένα τροποποιημένο τμήμα Fc και θα προσελκύει τα κύτταρα φυσικούς φονιάδες.

Ωστόσο, η σημαντικότερη λειτουργία του θα μπορούσε να είναι η εξάλειψη των ρυθμιστικών Τ - κυττάρων που στέκονται εμπόδιο στην επίθεση του ανοσοποιητικού συστήματος. Η ίδια η ανοσολογική απόκριση πρόκειται να ενισχυθεί από το δεύτερο αντίσωμα balstilimab, το οποίο, όπως και το nivolumab, απελευθερώνει τον ανοσολογικό αποκλεισμό μέσω του υποδοχέα PD-1.

Η παρασκευάστρια εταιρεία Agenus από το Λέξινγκτον/Μασαχουσέτη δοκιμάζει επί του παρόντος τον συνδυασμό botensilimab και balstilimab σε μια δοκιμή φάσης 1 στη Βόρεια Αμερική και την Αγγλία σε 148 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (χωρίς MSI ή dMMR) που δεν μπορούσε να σταματήσει με τις συμβατικές θεραπείες.

Οι ασθενείς λαμβάνουν μια έγχυση balstilimab κάθε 2 εβδομάδες και μια πρόσθετη έγχυση botensilimab κάθε 6 εβδομάδες. Ο πρωταρχικός στόχος μιας δοκιμής φάσης 1 είναι να αποδειχθεί η ασφάλεια. Όπως ανέφερε μια ομάδα με επικεφαλής τον Justin Stebbing από το Πανεπιστήμιο "Anglia Ruskin" στο Cambridge της Αγγλίας, η θεραπεία δεν είναι χωρίς παρενέργειες.

Σε 52 ασθενείς (35%) υπήρξαν σοβαρές παρενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία, αν και μόνο το 22% ήταν βαθμού 3 και το 1% βαθμού 4. Οι πιο συχνές ήταν η κόπωση, η διάρροια και ο πυρετός, οι οποίες προκάλεσαν στο 12% των ασθενών την πρόωρη διακοπή της θεραπείας.

Συνολικά 101 ασθενείς υποβάλλονται σε θεραπεία για περισσότερο από 6 μήνες. Στο 17% των ασθενών, ο όγκος συρρικνώθηκε ("συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης" ORR) και σε 62 ασθενείς η περαιτέρω ανάπτυξη ως επί το πλείστον ανακόπηκε ("ποσοστό ελέγχου της νόσου" DCR). Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου ήταν 3,5 μήνες- η διάμεση διάρκεια του DCR δεν επιτεύχθηκε ακόμη μετά από μέσο όρο 10,3 μηνών.

Σύμφωνα με την τελευταία ανακοίνωση της παρασκευάστριας εταιρείας, το ORR έχει πλέον αυξηθεί σε 23% με διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 13,6 μήνες.

Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης των 18 ατόμων που ανταποκρίθηκαν δεν έχει ακόμη επιτευχθεί. Το εκτιμώμενο ποσοστό συνολικής επιβίωσης μετά από 12 και 18 μήνες είναι 71% και 62% αντίστοιχα, με διάμεσο χρόνο συνολικής επιβίωσης 21,2 μήνες.

Αυτές είναι καλές προϋποθέσεις για την προγραμματισμένη δοκιμή φάσης 2, στην οποία η δόση του botensilimab πρόκειται να αυξηθεί αργά προκειμένου να προσδιοριστεί η βέλτιστη ισορροπία μεταξύ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας.