Πώς τα χρωμοσώματα επηρεάζουν την εξέλιξη του καρκίνου

Επιστήμονες από το Γερμανικό Κέντρο Ερευνών για τον Καρκίνο (DKFZ), το Ινστιτούτο Βλαστοκυττάρων της Χαϊδελβέργης HI-STEM* και το Ευρωπαϊκό Εργαστήριο Μοριακής Βιολογίας (EMBL) χρησιμοποίησαν σύγχρονες μεθόδους ανάλυσης μεμονωμένων κυττάρων για να αναλύσουν την κυτταρική ετερογένεια μιας συγκεκριμένης μορφής οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας.

Τα δεδομένα τους δείχνουν πώς γενετικοί και μη γενετικοί παράγοντες καθορίζουν τη λειτουργική ετερογένεια των καρκινικών κυττάρων του αίματος και αποκαλύπτουν νέους θεραπευτικούς στόχους.

Ιδιαίτερα υπό την πίεση επιλογής των αντικαρκινικών θεραπειών, τα καρκινικά κύτταρα υφίστανται μια πραγματική εξέλιξη προκειμένου να προσαρμοστούν στις μεταβαλλόμενες συνθήκες - και έτσι συχνά διαφεύγουν της θεραπευτικής επίδρασης.

Αυτή η εξέλιξη υπό θεραπευτική πίεση καθοδηγείται από έναν συνδυασμό γενετικών αλλαγών και μη γενετικών επιδράσεων. Οι επιγενετικές τροποποιήσεις και οι μεταβολές στο λεγόμενο μεταγραφόγραμμα (Πρόκειται για το σύνολο όλων των μορίων RNA σε ένα κύτταρο ή σε έναν πληθυσμό κυττάρων) διαδραματίζουν κεντρικό ρόλο εδώ, προωθώντας την προσαρμογή και την ενεργοποίηση προγραμμάτων πολλαπλασιασμού και επιβίωσης.

Αυτό έχει ως αποτέλεσμα έναν εξαιρετικά ετερογενή πληθυσμό καρκινικών κυττάρων με διαφορετικά χαρακτηριστικά σε κάθε ασθενή - με αποτέλεσμα να είναι σχεδόν αδύνατο για τους ειδικούς να προσδιορίσουν ποια κυτταρική αλλαγή επηρεάζει την επιβιωσιμότητα ή την επιθετικότητα του όγκου και πώς.

Αυτό δεν ισχύει στον ίδιο βαθμό για όλους τους τύπους καρκίνου. Για παράδειγμα, οι ασθενείς με μια ειδική μορφή καρκίνου του αίματος, την οξεία μυελογενή λευχαιμία με σύνθετο καρυότυπο (CK-AML), επηρεάζονται ιδιαίτερα.

Υπάρχει τεράστια διαταραχή στα χρωμοσώματα αυτών των λευχαιμικών κυττάρων: τμήματα χάνονται, διπλασιάζονται ή εισάγονται με λάθος τρόπο. Οι ειδικοί αναφέρονται σε αυτή τη χαοτική κατάσταση ως χρωμοσωμική αστάθεια ή "χρωμοθριψία". Η πρόγνωση των ατόμων που πάσχουν είναι σημαντικά χειρότερη από εκείνη των ασθενών με AML με κανονικό σύνολο χρωμοσωμάτων, καθώς η ασθένειά τους συχνά δεν ανταποκρίνεται σε καμία από τις διαθέσιμες θεραπείες.

"Αν και όλοι οι ειδικοί πιστεύουν ότι το χρωμοσωμικό χάος είναι η αιτία της κακής θεραπευτικής ανταπόκρισης αυτών των λευχαιμικών κυττάρων, κανείς δεν γνωρίζει ακόμη ποιες ακριβώς μοριακές αλλαγές επηρεάζουν την εξέλιξη της νόσου και την ανάπτυξη αντίστασης", λέει η Maija Leppä, πρώτη συγγραφέας της εργασίας.

Προκειμένου να δημιουργηθεί η βάση γνώσεων για την ανάπτυξη καλύτερων θεραπειών, μια ομάδα με επικεφαλής τον Andreas Trumpp, διευθυντή του HI-STEM και επικεφαλής του τμήματος "Βλαστικά κύτταρα και καρκίνος" στο DKFZ και τον Jan Korbel από το EMBL ανέλυσε τώρα την ετερογένεια και την εξέλιξη της CK-AML με πρωτοφανή λεπτομέρεια.

Τα δείγματα ελήφθησαν από οκτώ ασθενείς πριν από την έναρξη της θεραπείας και από δύο ακόμη ασθενείς ελήφθησαν δείγματα τόσο πριν όσο και μετά τη θεραπεία.

Οι μοριακές αναλύσεις σε επίπεδο μεμονωμένου κυττάρου κατέγραψαν δομικές γονιδιωματικές και επιγενετικές παραλλαγές σε ένα και το αυτό κύτταρο, καθώς και αναλύσεις του μεταγραφώματος και των πρωτεϊνών της κυτταρικής επιφάνειας.

Οι ερευνητές αποκάλυψαν μια τεράστια κυτταρική και μοριακή ετερογένεια των λευχαιμικών κυττάρων εντός της νόσου κάθε μεμονωμένου ασθενούς. Κάποιο από το γενετικό υλικό ήταν εξαιρετικά αναδιαμορφωμένο, με έως και 64 δομικές αλλαγές στο γονιδίωμα σε ένα μόνο καρκινικό κύτταρο.

Σε έξι από τα οκτώ δείγματα βρέθηκαν διάφοροι υποκλώνοι λευχαιμικών κυττάρων. Η εξέλιξη των κλώνων μπορούσε επίσης να ανιχνευθεί με τη χρήση αυτών των αναλυτικών μεθόδων: Εκτός από μια γραμμική ακολουθία, υπήρχαν επίσης εξαιρετικά διακλαδισμένα πρότυπα ανάπτυξης στα οποία ήταν ταυτόχρονα ανιχνεύσιμοι πολυάριθμοι υποκλώνοι.

Χρησιμοποιώντας τα λεγόμενα "ξενομοσχεύματα προερχόμενα από ασθενείς" (κύτταρα λευχαιμίας που μεταφέρονται σε ανοσοκατεσταλμένα ποντίκια), οι ερευνητές μπόρεσαν να παρακολουθήσουν τη μοριακή εξέλιξη αυτών των υποκλώνων και να διερευνήσουν τις μοριακές αλλαγές που κρύβονται πίσω από την κυριαρχία μεμονωμένων κλώνων.

Ένας μόνο υποκλώνος, για παράδειγμα, ο οποίος αντιπροσώπευε μόνο το 5% περίπου της αρχικής ΑΜΛ, αποδείχθηκε πολύ κυρίαρχος όταν μεταμοσχεύθηκε σε ποντίκια και ήταν επίσης υπεύθυνος για την υποτροπή της νόσου του ασθενούς, ενώ οι άλλοι υποκλώνοι εξαλείφθηκαν από τη χημειοθεραπεία.

Σε δοκιμές φαρμάκων ex vivo, εντοπίστηκαν θεραπευτικές εναλλακτικές λύσεις για ορισμένους υποκλώνους που ήταν ανθεκτικοί στην καθιερωμένη θεραπεία. Για παράδειγμα, κλώνοι κατά των οποίων το φάρμακο venetoclax (το οποίο μπλοκάρει τον παράγοντα Bcl-2 που προάγει την επιβίωση) δεν ήταν πλέον αποτελεσματικό, ανταποκρίθηκαν στο φάρμακο elesclomol, το οποίο προκαλεί οξειδωτικό στρες στα κύτταρα της λευχαιμίας.

Διαχρονικές αναλύσεις δειγμάτων ασθενών πριν και μετά την έναρξη της θεραπείας μπόρεσαν να εντοπίσουν ορισμένα γονιδιωματικά γεγονότα ως αιτίες υποτροπής της νόσου. Για παράδειγμα, κύτταρα λευχαιμίας με πιο έντονα χαρακτηριστικά βλαστικών κυττάρων και πιο επιθετική εξέλιξη, αναπτύχθηκαν σε σχέση με την ενεργοποίηση του σηματοδοτικού μονοπατιού Ras, κατά του οποίου αναπτύσσονται σήμερα παγκοσμίως νέες κατηγορίες φαρμάκων.

"Χρησιμοποιώντας αναλύσεις μεμονωμένων κυττάρων τελευταίας τεχνολογίας, απεικονίζουμε την κυτταρική ετερογένεια της CK-AML και δείχνουμε τις εξελικτικές διαδικασίες που υφίσταται.

Η εργασία μας παρέχει ένα μοντέλο για το πώς τα βλαστικά κύτταρα της λευχαιμίας, τα οποία καθοδηγούν τη νόσο και την αντίσταση στη θεραπεία, μπορούν να εντοπιστούν σε πρώιμο στάδιο και να στοχευθούν στο μέλλον.

Άλλοι τύποι καρκίνου με χρωμοσωμικό χάος, όπως οι καρκινωματώδεις μεταστάσεις, μπορούν επίσης να διερευνηθούν με πολύ μεγαλύτερη ακρίβεια με τη χρήση αυτής της τεχνολογίας", συνοψίζει ο Andreas Trumpp.

Πηγές:
Γερμανικό Κέντρο Ερευνών για τον Καρκίνο (DKFZ)