Ανακαλύφθηκε η λειτουργία ενός μυστηριώδους δομικού στοιχείου του HIV

Ερευνητές του Ινστιτούτου Βιοχημείας Μαξ Πλανκ ανακάλυψαν τον μηχανισμό πίσω από ένα σημαντικό βήμα στον κύκλο ζωής του HIV.

Σε συνεργασία με ομάδες από το Πανεπιστήμιο της Χαϊδελβέργης και το Πανεπιστήμιο του Γέιλ, ανακάλυψαν ότι ένα από τα συστατικά του ιού, το πεπτίδιο διαστήματος 2, παίζει βασικό ρόλο στη μετατροπή των ανώριμων σωματιδίων του HIV-1 σε μολυσματικά σωματίδια.

Τα σωματίδια του HIV-1 (ιός της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας) απελευθερώνονται από τα μολυσμένα κύτταρα σε ανώριμη, μη μολυσματική μορφή.

Το κύριο δομικό υλικό για ένα σωματίδιο του ιού είναι περίπου 2000 αντίγραφα μιας μακράς, ραβδοειδούς πρωτεΐνης που ονομάζεται Gag.

Για να γίνει μολυσματικός, ο HIV πρέπει να υποβληθεί σε μια διαδικασία ωρίμανσης. Αυτή περιλαμβάνει την πρωτεάση HIV-1, η οποία κόβει την Gag σε έξι μικρότερες πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένων των πρωτεϊνών καψίδιο και μήτρα.

Αυτό οδηγεί σε εκτεταμένη δομική αναδιάταξη των συστατικών του ιού.

Εδώ και πολλά χρόνια, οι επιστήμονες διερευνούν τους δομικούς μετασχηματισμούς του ιικού καψιδίου που περιβάλλει το ιικό γονιδίωμα. Αντίθετα, πολύ λιγότερα είναι γνωστά για την ιική μήτρα - το εξωτερικό πρωτεϊνικό περίβλημα ακριβώς κάτω από τη λιπιδική μεμβράνη που περιβάλλει τον ιό.

Οι ερευνητές, με επικεφαλής τον John Briggs, διευθυντή και δομικό βιολόγο στο Ινστιτούτο Βιοχημείας Μαξ Πλανκ, ανακάλυψαν τώρα πώς οι πρωτεΐνες της μήτρας αναδιατάσσονται κατά την ωρίμανση σε μολυσματικό σωματίδιο.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν υπερσύγχρονα κρυοηλεκτρονικά μικροσκόπια για να απεικονίσουν τα σωματίδια του ιού και στη συνέχεια χρησιμοποίησαν ανάλυση εικόνας με τη βοήθεια υπολογιστή για να δημιουργήσουν πολύ λεπτομερή τρισδιάστατα μοντέλα των πρωτεϊνών του ιού.

Αντίθετα με τις προσδοκίες τους, ανακάλυψαν ότι η αναδιάταξη της μήτρας πυροδοτείται από το "πεπτίδιο αποστάτη 2", το οποίο συνδέεται με τη μήτρα και την αναδιατάσσει.

Το διαχωριστικό πεπτίδιο 2 είναι ένα άλλο από τα έξι δομικά στοιχεία που παράγονται από την κοπή του Gag, αλλά του οποίου η λειτουργία ήταν προηγουμένως άγνωστη.

Με τη σύνδεση του πεπτιδίου spacer 2 με την πρωτεΐνη της μήτρας, ο ιός μπορεί να συγχωνευθεί ταχύτερα με τα κύτταρα του ξενιστή που πρόκειται να μολυνθούν.

Η εργασία πραγματοποιήθηκε σε συνεργασία με εταίρους από το Πανεπιστήμιο της Χαϊδελβέργης και το Πανεπιστήμιο Yale των ΗΠΑ. Ο John Briggs εξηγεί: "Στο εργαστήριό μας λάβαμε τα πρώτα δομικά δεδομένα για τη μήτρα του ιού το 2021, αλλά δεν γνωρίζαμε τι προκαλεί την αναδιάρθρωση της μήτρας καθώς ο ιός ωριμάζει.

Σε αυτή τη νέα μελέτη, δημιουργήσαμε πολύ πιο λεπτομερείς τρισδιάστατες προβολές του στρώματος της μήτρας, οι οποίες ήταν σημαντικές για την κατανόηση των διαδικασιών αναδιαμόρφωσης του ιού".

Οι James Stacey και Dominik Hrebík, οι δύο πρώτοι συγγραφείς της μελέτης, εξηγούν τα ευρήματά τους. Ο James αναφέρει: "Η μήτρα του ιού έχει μια κοιλότητα στην ώριμη μορφή της. Γνωρίζαμε ότι κάτι δεσμευόταν εκεί, αλλά νομίζαμε ότι επρόκειτο για ένα μόριο λιπιδίων από τη μεμβράνη. Τώρα καταφέραμε να δείξουμε ότι πρόκειται για το διαστημικό πεπτίδιο 2. Αυτό εγείρει το ερώτημα αν αυτή η κοιλότητα θα μπορούσε να αποτελέσει στόχο για μόρια φαρμάκων στο μέλλον".

Ο Dominik προσθέτει: "Μέχρι τώρα δεν ήταν γνωστή η λειτουργία του spacer peptide 2. Χάρη στην κρυοηλεκτρονική μικροσκοπία υψηλής ανάλυσης, είδαμε ότι το πεπτίδιο αυτό συνδέεται απευθείας με τις πρωτεΐνες της μήτρας μετά την απελευθέρωσή του και συνδέει τις πρωτεΐνες μεταξύ τους στον ώριμο ιό". Ο John Briggs συνοψίζει:

"Ο HIV-1 είναι ίσως ο καλύτερα μελετημένος ιός, αλλά υπάρχουν ακόμη σημαντικά βήματα στον πολλαπλασιασμό του που δεν έχουμε ακόμη κατανοήσει".

Πηγές:
Ινστιτούτο Μax Planck