Οι θεραπείες με αντισώματα μπορεί να είναι η καλύτερη ελπίδα κατά του Sars-cov2 μέχρι να αναπτυχθεί εμβόλιο

Ο νέος κορωνοϊός είναι ύπουλος, επίμονος, και, σύμφωνα με ορισμένους επιστήμονες, δεν είναι ακόμη ζωντανός. Αλλά, όπως έπρεπε να μάθει ο κόσμος, αυτή η μικροσκοπική δέσμη γενετικού υλικού είναι ένας πολύ αποτελεσματικός εισβολέας. Κάθε σωματίδιο είναι θωρακισμένο με περίπου 100 προεξοχές ή αιχμές, που κολλάνε στις επιφάνειες των κυττάρων του λαιμού και των πνευμόνων

Οι παλαιότεροι κορωνοϊοί, όπως αυτός που προκάλεσε το σοβαρό οξύ αναπνευστικό σύνδρομο ή SARS, λειτουργούσαν παρόμοια. Οι αιχμές του νέου κορωνοϊού, ωστόσο, συγκρατούν τα ανθρώπινα κύτταρα πολύ πιο σφιχτά, γεγονός που τον βοηθά να εξαπλώνεται πιο εύκολα. Τους τρεις μήνες από τότε που τον αναγνώρισαν οι επιστήμονες στην Κίνα, ο κορωνοϊός έχει μολύνει πάνω από 2,4 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο και σκότωσε τουλάχιστον 165.000.

Η εξουδετέρωση αυτών των αιχμών μπορεί να είναι ο καλύτερος τρόπος για να αποτραπεί ο ιός να βλάψει τον ξενιστή του. Και μεταξύ των πιο υποσχόμενων προσεγγίσεων για να γίνει αυτό, είναι η εύρεση των σωστών αντισωμάτων.

Στο πλαίσιο αυτό, εταιρείες εκμεταλλεύονται τις εξελιγμένες τεχνολογίες που αναπτύχθηκαν τις τελευταίες δύο δεκαετίες για να δημιουργήσουν εξαιρετικά στοχευμένα φάρμακα. Οι θεραπείες αυτές θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν με δύο κρίσιμους τρόπους: για τη θεραπεία εκείνων που έχουν ήδη μολυνθεί και λόγω έλλειψης εμβολίου, ως βραχυπρόθεσμη προφύλαξη για όσους διατρέχουν υψηλό κίνδυνο.

Κανονικά μπορεί να χρειαστούν πέντε ή και περισσότερα χρόνια για να αναπτυχθεί ένα φάρμακο και να μεταφερθεί σε δοκιμές σε ανθρώπους. Κανείς δεν θέλει να περιμένει τόσο πολύ. Η AstraZeneca, η Vir Biotechnology και η Eli Lilly μαζί με τον συνεργάτη της στη βιοτεχνολογία, την AbCellera Biologics, καθώς και αρκετά ακαδημαϊκά εργαστήρια, ελπίζουν να ξεκινήσουν δοκιμές σε ανθρώπους μέχρι το τέλος του καλοκαιριού. Εάν όλα πάνε καλά, οι θεραπείες αντισωμάτων για όσους έχουν τη μεγαλύτερη ανάγκη θα μπορούσαν να είναι διαθέσιμες μέχρι το φθινόπωρο.

Η Regeneron Pharmaceuticals Inc. αναμένει να κινηθεί  γρήγορα. Η εταιρεία είναι γνωστή στη βιομηχανία, για τα ποντίκια VelocImmune, που είναι γενετικά σχεδιασμένα για την ανάπτυξη αντισωμάτων που μοιάζουν με του ανθρώπου όταν εγχέονται με ιικό DNA. Σε αυτήν την περίπτωση, η Regeneron χρησιμοποίησε γενετικό υλικό όμοιο με αυτό του ιού σε αρκετές δεκάδες ποντίκια, προκαλώντας μια ανοσοαπόκριση. Περίπου ένα μήνα αργότερα, οι επιστήμονες αφαίρεσαν τους σπλήνες των ποντικών και εξήγαγαν χιλιάδες αντισώματα που είχαν αναπτυχθεί ως απάντηση στο ιικό υλικό. Άρχισαν να ταξινομούν τα αντισώματα  και στα μέσα Απριλίου επέλεξαν μερικά από τα πιο ισχυρά για δοκιμές σε ζώα. Οι δοκιμές σε ανθρώπους θα μπορούσαν να ξεκινήσουν τον Ιούνιο.

"Είναι πιθανό καμία από τις θεραπείες αντισωμάτων της Regeneron ή οποιασδήποτε άλλης εταιρείας να μην είναι αποτελεσματική. Ή μπορεί να προκαλέσουν απροσδόκητες παρενέργειες περιορίζοντας τη χρήση τους. Αλλά πολλοί που παρακολουθούν προσεκτικά την έρευνα, πιστεύουν ότι τουλάχιστον μία από αυτές τις θεραπείες θα είναι επιτυχής, λέει ο James Crowe,  ανοσολόγος στο Ιατρικό Κέντρο του Πανεπιστημίου Vanderbilt που συνεργάζεται με την AstraZeneca Plc, καθώς και με άλλους για τις θεραπείες κατά του Covid-19.

Ο Scott Gottlieb, πρώην επικεφαλής της Αμερικανικής Υπηρεσίας Τροφίμων και Φαρμάκων, ακούστηκε επίσης αισιόδοξος σε μια πρόσφατη συνέντευξη στο Bloomberg News, λέγοντας: «Αν έπρεπε να ποντάρω σε ένα φάρμακο που θα μπορούσε να είναι διαθέσιμο μέχρι το καλοκαίρι και θα μπορούσε  να αλλάξει την εικόνα της λοίμωξης, θα ήταν οι προσεγγίσεις των αντισωμάτων. "

«Η τεχνολογία μας βοηθά να μειώσουμε τον χρόνο των ερευνών, αναφέρει ο Γιώργος Γιανκόπουλος, συνιδρυτής και επικεφαλής επιστήμονας στη Regeneron.

Η εταιρεία ιδρύθηκε το 1988 και, όπως ισχύει για πολλές εταιρείες βιοτεχνολογίας, χρειάστηκε πολλά χρόνια για να εγκριθεί το πρώτο της φάρμακο από τον FDA. Η ανακάλυψη ήρθε το 2008, με μια ένωση σχεδιασμένη για τη θεραπεία μιας σπάνιας φλεγμονώδους νόσου. Από τότε, η Regeneron κυκλοφόρησε έξι άλλα φάρμακα στην αγορά. Τα πιο γνωστά είναι ένα για θεραπεία για τον εκφυλισμό της ωχράς κηλίδας και ένα  για σοβαρό έκζεμα. Ένα τρίτο και συγκεκριμένα ένα φάρμακο κατά της ρευματοειδούς αρθρίτιδας δοκιμάζεται σε ασθενείς με Covid-19.

Συνδυασμός

Η Regeneron διεξάγει έρευνα για μολυσματικές ασθένειες για περίπου μια δεκαετία, αλλά δεν διαθέτει ακόμη εγκεκριμένο φάρμακο για καμία. Το πρώτο θα μπορούσε να είναι μια θεραπεία για τον Έμπολα. Το 2014, μετά από ένα ξέσπασμα στη Δυτική Αφρική, η  Regeneron ανέπτυξε έναν συνδυασμό φαρμάκων αντισωμάτων - ένα κοκτέιλ αντισωμάτων - που ήταν έτοιμο για δοκιμές σε ανθρώπους ,μόνο σε 10 μήνες. Πέρυσι, μετά την επανεμφάνιση του Έμπολα στο Κονγκό, ο συνδυασμός φαρμάκων της μείωσε το ποσοστό θανάτου στο μισό σε μια μεγάλη κλινική δοκιμή, πραγματοποιώντας τις καλύτερες επιδόσεις από τις τέσσερις θεραπείες που δοκιμάστηκαν. Κέρδισε το ZMapp, ένα φάρμακο που θεωρείται από καιρό το χρυσό πρότυπο για τη νόσο και εμφανίστηκε στο εξώφυλλο του Bloomberg Businessweek το 2014. Η θεραπεία του Ebola της Regeneron έφτασε  στην κορυφή όπως και το remdesivir της Gilead, το αντιιικό φάρμακο που δοκιμάζεται τώρα σε ασθενείς με Covid-19 . Η Regeneron έχει υποβάλει δεδομένα στο FDA και περιμένει την τελική έγκριση.

Το άτομο πίσω από την επιτυχία του Έμπολα είναι ο μικροβιολόγος Χρήστος Κυράτσους, ο 38χρονος αντιπρόεδρος της Regeneron για την έρευνα για τις μολυσματικές ασθένειες. Αυτός και ο κ. Γιανκόπουλος μοιράζονται την ίδια κληρονομιά - είναι Έλληνας από την Μακεδονία - και οι δύο απέκτησαν διδακτορικά στη μικροβιολογία από το Κολούμπια.

Σε αυτήν την κρίση, ο κ. Κυράτσους σχεδιάζει να προετοιμάσει ένα φάρμακο για ανθρώπινες δοκιμές σε μόλις πέντε μήνες.

Η θεραπεία με αντισώματα έχει μακρά ιστορία. Το 1901, ο Γερμανός γιατρός Emil von Behring κέρδισε το πρώτο βραβείο Νόμπελ στην ιατρική, δείχνοντας ότι οι "αντιτοξίνες" που βρέθηκαν στο αίμα των ζώων που εκτέθηκαν σε διφθερίτιδα και βακτήριο τετάνου θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία ασθενών ζώων και τη μεταφορά της ανοσίας έναντι μελλοντικής μόλυνσης. Οι επιστήμονες δεν ήξεραν τότε τι ήταν αυτές οι μυστηριώδεις αντιτοξίνες. Αργότερα διαπίστωσαν ότι ήταν πρωτεΐνες του αίματος που δημιουργήθηκαν από τον οργανισμό για την καταπολέμηση λοιμώξεων και τις χαρακτήρισαν αντισώματα. Κατά τη διάρκεια του Α’ Παγκοσμίου Πολέμου, χορηγήθηκε πλάσμα που περιέχει αντίσωμα από άλογα για την πρόληψη του τετάνου σε τραυματίες Αμερικανούς στρατιώτες. Εν μέσω της πανδημίας του κορωνοϊού, ορισμένα νοσοκομεία προσπαθούν κάτι παρόμοιο, θεραπεύοντας ασθενείς με Covid-19 με πλάσμα πλούσιο σε αντισώματα από το αίμα εκείνων που έχουν αναρρώσει. Αυτό το αναρρωτικό πλάσμα, όπως λέγεται, μπορεί να βοηθήσει, αλλά είναι μια επείγουσα θεραπεία. Μπορεί να είναι δύσκολο να αυξηθεί, επειδή τα νοσοκομεία πρέπει να βασίζονται σε ασθενείς που έχουν αναρρώσει για να δωρίσουν αίμα. Και επειδή το αίμα περιέχει ένα μείγμα όλων των ειδών αντισωμάτων, τα πιο ισχυρά μπορεί να αραιωθούν από τα άλλα.

Το ανθρώπινο σώμα μπορεί θεωρητικά να παράγει εκατοντάδες εκατομμύρια διαφορετικά αντισώματα στη ζωή ενός ατόμου. Όταν εισάγεται ένα παθογόνο, το ανοσοποιητικό σύστημα αποκρίνεται παράγοντας δεκάδες χιλιάδες νέα αντισώματα, καθένα από τα οποία μπορεί να δεσμευτεί σε ένα ελαφρώς διαφορετικό μέρος του παθογόνου και είτε να το εξουδετερώσει άμεσα είτε να το επισημάνει για καταστροφή από άλλα συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος. Αφού ένας ασθενής ανακάμψει από ορισμένες ασθένειες, όπως η ιλαρά, εξαιρετικά ειδικά αντισώματα μπορούν να παραμείνουν στο σώμα για χρόνια, καθιστώντας το άτομο άνοσο. Ένα άτομο που έχει μολυνθεί με τον κορωνοϊό θα παράγει αντισώματα, μερικά πολύ πιο αποτελεσματικά από άλλα. Για τους ερευνητές ο στόχος είναι να βρουν τα συγκεκριμένα που λειτουργούν καλύτερα και να τα συγκεντρώσουν σε ένα ισχυρό φάρμακο.

Στόχος

Τα φάρμακα αντισωμάτων είναι μία από τις πολλές στρατηγικές που ακολουθούν οι επιστήμονες ενάντια στην Covid-19. Ο μακροπρόθεσμος στόχος είναι ένα εμβόλιο που θα διδάσκει το ανοσοποιητικό σύστημα να δημιουργεί αντισώματα κατά του ιού. Αλλά η δοκιμή ενός εμβολίου απαιτεί χρόνο - πιθανότατα 12 έως 18 μήνες ή περισσότερο - και μπορεί να μην λειτουργήσει, ή, όπως το εμβόλιο της γρίπης, να είναι μόνο εν μέρει προστατευτικό.

Έτσι εξηγείται και το "κυνήγι" για την εύρεση του κατάλληλου σκευάσματος. Μία πιθανότητα είναι ένα αντι-ιικό φάρμακο που θα μπορούσε να γλιστρήσει στα μολυσμένα κύτταρα και να επηρεάσει διάφορες πρωτεΐνες που χρησιμοποιεί ο ιός για να αναπαραχθεί. Αυτά χορηγούνται συχνά σε μορφή χαπιού. Το remdesivir της Gilead, το οποίο πρέπει να εγχυθεί, θεωρείται από τα πιο πολλά υποσχόμενα από τις διαθέσιμες επιλογές. Οι μεγάλης κλίμακας δοκιμές σε ανθρώπους θα έχουν αποτελέσματα μέχρι τον Μάιο.

Τα αντισώματα καταλαμβάνουν ένα μεσαίο χώρο μεταξύ των αντιιικών χαπιών και των εμβολίων. Μολονότι είναι δύσκολο να παραχθούν μαζικά στην ίδια κλίμακα με ένα χάπι, η τεχνολογία επιτρέπει στους ερευνητές να κινηθούν σε δοκιμές σε ανθρώπους σχετικά  πιο γρήγορα.

Εδώ έρχονται η Regeneron και άλλες εταιρείες βιοτεχνολογίας. Το 1975 οι επιστήμονες επινόησαν τεχνολογία για να παράγουν μαζικά αυτό που ονομάζεται μονοκλωνικό αντίσωμα - ένα μοναδικό, πολύ ισχυρό αντίσωμα που στοχεύει ακριβώς μια περιοχή σε έναν ιό. Χρειάστηκαν δεκαετίες για να τελειοποιηθεί η τεχνική, αλλά σήμερα πολλά από τα καλύτερα σε πωλήσεις φάρμακα του κόσμου - ιδιαίτερα εκείνα για καρκίνο και τις αυτοάνοσες ασθένειες όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα - είναι μονοκλωνικά αντισώματα. Ένα τέτοιο είναι το Dupixent της Regeneron.

Μονοκλωνικά αντισώματα χρησιμοποιούνται σπάνια, ωστόσο, για μολυσματικές ασθένειες. Είναι ακριβά, συχνά κοστίζουν 30.000 δολ. ετησίως ή περισσότερο από τα αντιβιοτικά και τα εμβόλια, ενώ και η διαδικασία ανάπτυξης τους ήταν αργή σε σχέση με τις επείγουσες απαιτήσεις μιας πανδημίας. Αυτό όμως άλλαξε. Πριν από λίγα χρόνια, η εταιρεία AbCellera με έδρα το Βανκούβερ, δημιούργησε μια συσκευή "εργαστηρίου σε τσιπ" μεγέθους πιστωτικής κάρτας που χρησιμοποιεί μηχανική όραση για να δοκιμάσει εκατοντάδες χιλιάδες κύτταρα που παράγουν αντισώματα ταυτόχρονα. Η εταιρεία έδειξε ότι σε μόλις 55 ημέρες μπορούσε να απομονώσει αντισώματα εξουδετέρωσης της γρίπης από το ανθρώπινο αίμα, που ήταν αρκετά αποτελεσματικά για την προστασία των ποντικών έναντι μιας κατά τα άλλα θανατηφόρας δόσης του ιού.

Δείγμα

Στην τρέχουσα κρίση, η AbCellera ξεκίνησε με αίμα από έναν ασθενή που είχε αναρρώσει από Covid-19. Έλαβε το δείγμα στις 25 Φεβρουαρίου, άρχισε να εξετάζει κύτταρα που παράγουν αντισώματα τέσσερις ημέρες αργότερα, και μέχρι τις 3 Μαρτίου είχε ταξινομήσει 5 εκατομμύρια από αυτά, βρίσκοντας 500 αντισώματα που συνδέονται με την πρωτεΐνη του ιού. Στη συνέχεια, επειδή η AbCellera επικεντρώνεται στην ανακάλυψη φαρμάκων, όχι στην ανάπτυξη και την παρασκευή τους, ο διευθύνων σύμβουλός της, Carl Hansen, ήρθε σε επαφή με μια εταιρεία που το κάνει ,την Eli Lilly. Ήδη οι δύο εταιρείες συνεργάζονταν σε άλλα φάρμακα αντισωμάτων. Μέχρι τον Απρίλιο, η Lilly, με τη βοήθεια των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας των ΗΠΑ, είχε περιορίσει τα αρχικά 500 αντισώματα της AbCellera σε 20. Η Lilly αναμένει να επιλέξει τρία ή τέσσερα για δοκιμές σε ανθρώπους που θα μπορούσαν να ξεκινήσουν από τον Ιούλιο.

Όταν οι φόβοι πανδημίας έγιναν πραγματικότητα στα τέλη Ιανουαρίου, μεταξύ των πρώτων κλήσεων που έκανε ο Rick Bright ήταν στον διευθύνοντα σύμβουλο της Regeneron, τον Leonard Schleifer. Ο Bright είναι ο διευθυντής της Barda- που αποτελεί τμήμα του Υπουργείου Υγείας και Ανθρωπίνων Υπηρεσιών των ΗΠΑ. Το τμήμα αυτό έδωσε στη Regeneron περίπου 300 εκατομμύρια δολάρια τα τελευταία πέντε χρόνια για να εργαστεί για τον ιό Έμπολα, τη γρίπη και άλλες ασθένειες. Ο Bright παρότρυνε τη Regeneron να καταστήσει την  Covid-19 κορυφαία προτεραιότητα και συμφώνησε ο Schleifer .

Μέχρι τις αρχές Μαρτίου, τα ποντίκια της Regeneron είχαν αναπτύξει χιλιάδες αντισώματα που συνδέονται με την πρωτεΐνη του ιού, και μέχρι το τέλος του μήνα, ο Κυρατσούς και η ομάδα του είχαν επέλεξαν τα 40 περίπου, που ήταν πιο αποτελεσματικά . Στη συνέχεια, η Regeneron έπρεπε να δοκιμάσει τα αντισώματα έναντι του πραγματικού ιού. Γι 'αυτό απευθύνθηκε στον Matthew Frieman, έναν εμπειρογνώμονα κορωνοϊού στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του Maryland στη Βαλτιμόρη και μακροχρόνιο συνεργάτη.

Ο Frieman, ο οποίος βοήθησε τη Regeneron να εργαστεί για το σύνδρομο MERS, ήταν ένας από τους πρώτους ερευνητές στις ΗΠΑ που απέκτησαν πρόσβαση σε δείγματα του ζωντανού ιού όταν ήταν διαθέσιμα στις αρχές Φεβρουαρίου.

Δοκιμές

Αρκετά από τα αντισώματα της Regeneron φαίνονται πολλά υποσχόμενα σε προκαταρκτικές δοκιμές, είπε ο Frieman σε μια σύντομη συνέντευξη στις αρχές Απριλίου.

Ταυτόχρονα, επιστήμονες σε όλο τον κόσμο έχουν βρει περισσότερες από 3.000 γονιδιακές αλληλουχίες του ιού, από την Ασία, την Ευρώπη και τη Βόρεια Αμερική, λέει ο Κυράτσους και δεν είναι όλοι πανομοιότυποι. Η Regeneron αναζητά ειδικά αντισώματα που κολλάνε στα σημεία που δεν εξελίσσονται. «Θέλουμε αντισώματα που συνδέονται σφιχτά, εξουδετερώνοντας τον ιό και δεσμεύονται σε περιοχές  που δεν αλλάζουν πολύ συχνά ή καθόλου" λέει ο Κυράτσους.

Η Regeneron ελπίζει ότι θα είναι σε θέση να παράγει 200.000 δόσεις το μήνα έως τον Αύγουστο.

Στα μέσα Απριλίου, η Regeneron επέλεξε τα τελικά αντισώματά της για δοκιμή - περισσότερα από τέσσερα και λιγότερα από 10, λέει η εταιρεία - σε πιθήκους, ενώ επιλεγμένα θα δοκιμαστούν και σε ανθρώπους. Οι δοκιμές σε ανθρώπους θα μπορούσαν να ξεκινήσουν μέχρι τα τέλη Ιουνίου.

Η εισαγωγή αντισωμάτων σε δοκιμές είναι ένα πρόβλημα, όπως και η παρασκευή τους σε τεράστια κλίμακα . Τα αντισώματα είναι πολύ πιο δύσκολο να παραχθούν από τα παραδοσιακά φάρμακα. Αυτά τα φάρμακα δεν είναι απλά χημικά. Είναι σύνθετες πρωτεΐνες που παράγονται μέσα σε ζωντανά κύτταρα και καθαρίζονται σε αποστειρωμένα φιαλίδια ή εκχυτήρια.

Ικανότητα

Επειδή τα περισσότερα φάρμακα μονοκλωνικών αντισωμάτων είναι τα λεγόμενα ειδικά φάρμακα για προχωρημένο καρκίνο του πνεύμονα, σκλήρυνση κατά πλάκας και άλλες ασθένειες, υπάρχει περιορισμένη ικανότητα σε παγκόσμιο επίπεδο για την παρασκευή τους. "Τα φάρμακα για αντισώματα αναπτύσσονται γρήγορα και είναι λογικά πιθανό να λειτουργήσουν αλλά είναι αναποτελεσματικά όσον αφορά την παρασκευή", λέει ο Skovronsky στο Lilly. Και συνεχίζει ο ίδιος: εταιρείες, μη κερδοσκοπικοί οργανισμοί και  κυβέρνηση συζητούν πώς να μοιράζονται τις εγκαταστάσεις παραγωγής. "Αν αποδειχθεί ότι το αντίσωμά μας δεν δρα και δρα κάποιου άλλου, μάλλον θα μπορούσαμε να προσφέρουμε χωρητικότητα σε αυτούς. "Κανείς δεν το βλέπει ως εμπορική επιχείρηση δημιουργίας χρημάτων. Είναι πόσο γρήγορα μπορούμε να βοηθήσουμε. 

Η Regeneron πραγματοποιεί ήδη επανεξοπλισμό ενός από τα μεγαλύτερα εργοστάσια παραγωγής της, στο Rensselaer, Ν.Υ., για την παραγωγή αντισωμάτων Covid-19. Μπορεί να μετατοπίσει μεγάλο μέρος της άλλης παραγωγής στην Ιρλανδία για να αυξήσει περαιτέρω την ικανότητα για παραγωγή αντισωμάτων Covid-19 στη Νέα Υόρκη.

Σε υψηλές δόσεις τα φάρμακα ενδέχεται να αποτρέψουν την πρόοδο της νόσου σε νοσοκομειακούς ασθενείς. Σε χαμηλότερες δόσεις, τα ίδια αντισώματα θα μπορούσαν να λειτουργήσουν ως προφύλαξη, προσφέροντας άμεση αλλά βραχυπρόθεσμη ανοσία στους γιατρούς και άλλους που βρίσκονται στην πρώτη γραμμή.

Οι θεραπείες με αντισώματα δεν θα εξαλείψουν την ανάγκη για εμβόλιο. Μπορεί να μην λειτουργούν σε ασθενείς με κρίσιμη ασθένεια. Και ως προφύλαξη, το φάρμακο πιθανότατα θα έπρεπε να χορηγείται κάθε δύο μήνες. Δεν θα ήταν πρακτικό να αντιμετωπίζονται όλα τα άτομα υψηλού κινδύνου με τακτικές εγχύσεις αντισωμάτων. Ωστόσο, οι θεραπείες μπορεί να βοηθήσουν τις κοινότητες να επιστρέψουν σε μία κανονικότητα έως ότου ανακαλυφθεί  τελικά ένα εμβόλιο.

Πηγές:
Bloomberg.