Μετά τη διάγνωση μιας σπάνιας κληρονομικής νόσου σε ηλικία 18 μηνών, καναδοί ερευνητές ανέπτυξαν μια εξατομικευμένη γονιδιακή θεραπεία για το πάσχον παιδί, η οποία θα μπορούσε να πραγματοποιηθεί σε ηλικία 2 ετών και 11 μηνών μετά την ολοκλήρωση των προκλινικών μελετών και την έγκριση από τις υγειονομικές αρχές.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα που παρουσιάζονται τώρα στο Nature Medicine, το παιδί σημείωσε αναπτυξιακή πρόοδο κατά τους επόμενους 12 μήνες.

Η κληρονομική σπαστική παραπληγία τύπου 50 (SPG50) είναι μία από τις περίπου 10.000 σπάνιες γενετικές ασθένειες που είναι πιθανό να διαγιγνώσκονται συχνότερα στο μέλλον χάρη στην αλληλούχιση του εξώματος. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η γνώση του γενετικού ελαττώματος θα ανοίξει την προοπτική της γονιδιακής θεραπείας.

Στον ασθενή για τον οποίο αναφέρθηκε ο James Dowling από το Hospital for Sick Children στο Τορόντο και οι συνεργάτες του, ανακαλύφθηκε μια μετάλλαξη στο γονίδιο AP4M1. Περιέχει το σχέδιο για μια υπομονάδα του συμπλέγματος πρωτεϊνών προσαρμογέα 4 (AP-4).

Η συνέπεια του γενετικού ελαττώματος είναι μια νευρολογική αναπτυξιακή διαταραχή που συνήθως αρχίζει στη βρεφική ηλικία και σχετίζεται με διαταραχή της ανάπτυξης του εγκεφάλου (μικροκεφαλία). Αυτό οδηγεί σε σπαστική πάρεση, η οποία περιορίζει όλο και περισσότερο την κινητικότητα. Οι ασθενείς συχνά εξαρτώνται από αναπηρικό καροτσάκι από τη δεύτερη δεκαετία της ζωής τους.

Η νόσος είναι κατάλληλη για γονιδιακή θεραπεία, καθώς το γονίδιο είναι σχετικά μικρό, 1.359 ζεύγη βάσεων, και χωράει σε έναν αδενο-συνδεδεμένο ιό. Καθώς η νόσος εξελίσσεται σχετικά αργά, υπάρχει ένα ευρύ θεραπευτικό παράθυρο.

Είναι απαραίτητο επειδή η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα μιας νέας γονιδιακής θεραπείας πρέπει πρώτα να δοκιμαστεί σε κυτταροκαλλιέργειες και ποντίκια προτού εξεταστεί το ενδεχόμενο κλινικής χρήσης. Επιπλέον, οι υγειονομικές αρχές πρέπει να εγκρίνουν μια εξατομικευμένη δοκιμή θεραπείας. Τέλος, το έργο πρέπει να χρηματοδοτηθεί.

Ως εκ τούτου, οι γονείς του παιδιού δημιούργησαν το "Ίδρυμα CureSPG50", το οποίο συγκέντρωσε αρκετά χρήματα για να συγχρηματοδοτήσει την προκλινική ανάπτυξη, η οποία κόστισε 3,5 εκατομμύρια δολάρια Καναδά. Άλλα 250.000 καναδικά δολάρια προστέθηκαν για τη θεραπεία, συμπεριλαμβανομένης της ανοσοκαταστολής. Κρίθηκε απαραίτητη επειδή το παιδί δεν παρήγαγε το ίδιο το AP-4. Επομένως, η πρωτεΐνη ήταν ξένη για το ανοσοποιητικό σύστημα και μια αντίδραση απόρριψης ήταν πιθανή.

Τελικά, η γονιδιακή θεραπεία πραγματοποιήθηκε με επιτυχία στο Hospital for Sick Children στο Τορόντο τον Μάρτιο του 2022. Αποτελούνταν από μια εφάπαξ έγχυση αδενο-συνδεδεμένων ιών φορτωμένων με το γονίδιο AP4M1 στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό.

Από εκεί, οι ιοί έπρεπε να μολύνουν όσο το δυνατόν περισσότερα νευρικά κύτταρα του εγκεφάλου και να εναποθέσουν εκεί την άθικτη έκδοση του γονιδίου AP4M1. Σε ένα "knock-out" ποντίκι που στερούνταν το γονίδιο, υπήρξε δοσοεξαρτώμενη αύξηση του σχηματισμού του αγγελιοφόρου RNA του AP4M1 σε όλες τις περιοχές του εγκεφάλου που εξετάστηκαν μετά τη θεραπεία, όπως ανέφερε η ομάδα πέρυσι στο Journal of Clinical Investigation.

Σύμφωνα με τον Dowling, ο ασθενής ανέχθηκε επίσης καλά τη γονιδιακή θεραπεία. Δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, αναφέρει ο γιατρός. Το αγόρι επέζησε καλά από μικρές κρίσεις, όπως η προσωρινή ουδετεροπενία και η γαστρεντερίτιδα από Clostridioides difficile.

Σύμφωνα με τον Dowling, το παιδί σημείωσε πρόοδο στην ανάπτυξή του. Κατά την τελευταία εξέταση σε ηλικία σχεδόν 4 ετών, μπόρεσε να στέκεται με τις φτέρνες του στο πάτωμα και να κινείται αργά. Σύμφωνα με τους γονείς, το παιδί δεν έχει υποστεί άλλες πτώσεις ή επιληπτικές κρίσεις μετά τη θεραπεία, από τις οποίες υπέφερε πριν από τη θεραπεία.

Πηγές:
Nature Medicine

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Η ελονοσία αναπτύσσει αντίσταση σε φάρμακο που σώζει τις ζωές παιδιών [μελέτη]
1 στους 3 χειρουργημένους ασθενείς εμφανίζει επιπλοκές [μελέτη]
Μελέτη αποκάλυψε αμφίδρομη σχέση μεταξύ περιοδοντίτιδας και διαβήτη