Ένα υπολογιστικό μοντέλο που δημιουργήθηκε από ερευνητές του Ινστιτούτου Έρευνας στη Βιοϊατρική (IRB Barcelona) και του Κέντρου Γονιδιωματικού Κανονισμού (CRG) μπορεί να προβλέψει ποια φάρμακα θα είναι πιο αποτελεσματικά στη θεραπεία ασθενειών που προκαλούνται από μεταλλάξεις.

Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν σήμερα στο Nature Genetics, σηματοδοτούν ένα σημαντικό βήμα για την εξατομίκευση της θεραπείας, αντιστοιχίζοντας ασθενείς με συγκεκριμένες μεταλλάξεις με το πιο πολλά υποσχόμενο υποψήφιο φάρμακο. Το προγνωστικό μοντέλο, μια δημόσια διαθέσιμη πηγή που ονομάζεται RTDetective, μπορεί να επιταχύνει το σχεδιασμό, την ανάπτυξη και την αποτελεσματικότητα των κλινικών δοκιμών για πολλούς διαφορετικούς τύπους γενετικών διαταραχών και καρκίνων.

Οι περικομμένες πρωτεΐνες είναι το αποτέλεσμα της πρωτεϊνοσύνθεσης που διακόπτεται ξαφνικά. Στο σώμα μας, αυτό προκαλείται από την εμφάνιση μεταλλάξεων που λειτουργούν σαν οδόφραγμα και προκαλούν απότομη παύση των μηχανισμών παραγωγής κυττάρων. Σε πολλές περιπτώσεις, οι ημιτελείς πρωτεΐνες σταματούν να λειτουργούν και προκαλούν ασθένειες.

Η παρουσία αυτών των σημείων στάσης αποτελεί τη βάση για τη μία στις πέντε διαταραχές ενός γονιδίου, συμπεριλαμβανομένων ορισμένων τύπων κυστικής ίνωσης και μυϊκής δυστροφίας Duchenne. Συχνά εμφανίζονται σε ογκοκατασταλτικά γονίδια, τα οποία φυσιολογικά βοηθούν στον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης. Τα σημάδια διακοπής αδρανοποιούν αυτά τα γονίδια και αποτελούν κύρια αιτία καρκίνου.

Οι ασθένειες που αναδύονται από τις προβληματικές αυτές πρωτεΐνες μπορούν να στοχευθούν με θεραπείες καταστολής, φάρμακα που βοηθούν τα κύτταρα να αγνοήσουν ή να "διαβάσουν" τα σημάδια διακοπής που εμφανίζονται κατά την παραγωγή πρωτεΐνης. Τα κύτταρα με υψηλότερους ρυθμούς ανάγνωσης θα παράγουν περισσότερες πρωτεΐνες πλήρους ή σχεδόν πλήρους μήκους.

Συνδυασμοί

Η μελέτη καταδεικνύει ότι μέχρι σήμερα, οι κλινικές δοκιμές των θεραπειών καταστολής είναι πιθανό να έχουν χρησιμοποιήσει αναποτελεσματικούς συνδυασμούς ασθενούς - φαρμάκου. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων στην ανάγνωση εξαρτάται όχι μόνο από την ανόητη μετάλλαξη, αλλά και από τον γενετικό κώδικα που την περιβάλλει αμέσως.

Οι ερευνητές έκαναν την ανακάλυψη αφού μελέτησαν 5.800 σημάδια πρόωρης διακοπής που προκαλούν ασθένειες και δοκίμασαν την αποτελεσματικότητα οκτώ διαφορετικών φαρμάκων σε καθένα από αυτά. Τα δεδομένα προέρχονται από αναφορές ασθενών που υποβάλλονται σε ελεύθερα προσβάσιμα δημόσια αρχεία όπως το ClinVar, καθώς και από ερευνητικά προγράμματα όπως το The Cancer Genome Atlas (TCGA), το οποίο συνέλεξε και ανέλυσε γενετικές πληροφορίες από χιλιάδες ασθενείς με καρκίνο και γενετικές ασθένειες.

Διαπίστωσαν ότι ένα φάρμακο που λειτουργεί καλά για ένα σημάδι πρόωρης διακοπής μπορεί να μην είναι αποτελεσματικό για ένα άλλο, ακόμη και μέσα στο ίδιο γονίδιο, λόγω του τοπικού πλαισίου αλληλουχίας γύρω από το σημάδι πρόωρης διακοπής.

"Σκεφτείτε την αλληλουχία DNA ως δρόμο, με μια μετάλλαξη στάσης να εμφανίζεται ως εμπόδιο. Δείχνουμε ότι η πλοήγηση σε αυτό το εμπόδιο εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από το άμεσο περιβάλλον. Ορισμένες μεταλλάξεις περιβάλλονται από καλά σημαδεμένες διαδρομές παράκαμψης, ενώ άλλες είναι γεμάτες λακκούβες και αδιέξοδα Αυτό είναι που σηματοδοτεί την ικανότητα ενός φαρμάκου να παρακάμπτει τα εμπόδια και να λειτουργεί αποτελεσματικά", εξηγεί ο Ignasi Toledano, πρώτος συγγραφέας της μελέτης, φοιτητής στο IRB Barcelona και στο Κέντρο Γονιδιωματικής Ρύθμισης.

Παράκαμψη

Οι ερευνητές παρήγαγαν σημαντικό όγκο δεδομένων, δοκιμάζοντας πολλούς διαφορετικούς συνδυασμούς φαρμάκων για παράκαμψη των πινακίδων διακοπής, με αποτέλεσμα συνολικά πάνω από 140.000 μεμονωμένες μετρήσεις. Τα δεδομένα ήταν αρκετά μεγάλα για να εκπαιδεύσουν ακριβή μοντέλα πρόβλεψης, τα οποία χρησιμοποίησαν για να δημιουργήσουν το RTDetective.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν τον αλγόριθμο για να προβλέψουν την αποτελεσματικότητα διαφορετικών φαρμάκων για κάθε ένα από τα 32,7 εκατομμύρια πιθανά σημάδια διακοπής που μπορούν να δημιουργηθούν σε μεταγραφές RNA στο ανθρώπινο γονιδίωμα. Τουλάχιστον ένα από τα έξι φάρμακα που δοκιμάστηκαν είχε προβλεφθεί να επιτύχει περισσότερο από 1% ανάγνωση στο 87,3% όλων των πιθανών ενδείξεων διακοπής και 2% ανάγνωση για σχεδόν το 40% των περιπτώσεων.

Τα αποτελέσματα είναι ελπιδοφόρα επειδή τα υψηλότερα ποσοστά ανάγνωσης γενικά συσχετίζονται με καλύτερα θεραπευτικά αποτελέσματα. Για παράδειγμα, το σύνδρομο Hurler είναι μια σοβαρή γενετική διαταραχή που προκαλείται από μια μετάλλαξη στο γονίδιο IDUA. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι με μόλις 0,5% ανάγνωση, τα άτομα μπορούν να μετριάσουν εν μέρει τη σοβαρότητα της νόσου δημιουργώντας πολύ μικρές ποσότητες λειτουργικής πρωτεΐνης. Το RTDetective προέβλεψε ότι η ανάγνωση πέρα ​​από αυτό το όριο μπορεί να επιτευχθεί από τουλάχιστον ένα από τα φάρμακα.

"Φανταστείτε ότι ένας ασθενής έχει διαγνωστεί με μια γενετική διαταραχή. Η ακριβής μετάλλαξη προσδιορίζεται μέσω γενετικών δοκιμών και στη συνέχεια ένα μοντέλο υπολογιστή προτείνει ποιο φάρμακο είναι το καλύτερο. Αυτή η τεκμηριωμένη λήψη αποφάσεων είναι η υπόσχεση εξατομικευμένης ιατρικής που ελπίζουμε να ξεκλειδώσουμε στο μέλλον", εξηγεί ο καθηγητής έρευνας ICREA Ben Lehner, ένας από τους κύριους συγγραφείς της μελέτης και επικεφαλής της ομάδας στο Κέντρο Γονιδιωματικής Ρύθμισης στη Βαρκελώνη και στο Ινστιτούτο Wellcome Sanger στο Ηνωμένο Βασίλειο.

Νέα φάρμακα

Η μελέτη προτείνει επίσης πώς μπορούν να χορηγηθούν γρήγορα νέα φάρμακα στους σωστούς ασθενείς. "Όταν ανακαλυφθεί ένα νέο αναγνωριστικό φάρμακο, μπορούμε να χρησιμοποιήσουμε αυτή την προσέγγιση για να δημιουργήσουμε γρήγορα ένα μοντέλο για αυτό και να εντοπίσουμε όλους τους ασθενείς που είναι πιο πιθανό να ωφεληθούν", προσθέτει ο καθηγητής Lehner.

Οι ερευνητές σχεδιάζουν στη συνέχεια να επιβεβαιώσουν τη λειτουργικότητα των πρωτεϊνών που παράγονται μέσω φαρμάκων ανάγνωσης, ένα κρίσιμο βήμα για την επικύρωση της κλινικής τους εφαρμογής. Η ομάδα σχεδιάζει επίσης να διερευνήσει άλλες στρατηγικές που μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό με θεραπείες καταστολής για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας των θεραπειών, ιδιαίτερα στον καρκίνο.

"Η μελέτη μας όχι μόνο ανοίγει νέους δρόμους για τη θεραπεία κληρονομήσιμων γενετικών ασθενειών, για τις οποίες είχαν δοκιμαστεί προηγουμένως αναγνωστικοί παράγοντες, αλλά επίσης είναι σημαντικό για τη θεραπεία όγκων, καθώς η πλειονότητα των καρκίνων έχουν μεταλλάξεις που προκαλούν πρόωρο τερματισμό των πρωτεϊνών", καταλήγει ο καθηγητής ICREA, Fran. Supek στο IRB Barcelona, ​​ένας από τους κύριους συγγραφείς της μελέτης.

Πηγές:
Medical Express

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Μιχ. Γιαννάκος: Γιατί είναι χαμηλή η συμμετοχή στις απεργίες των υγειονομικών
Οι συμπεριφορές που επιδεινώνουν την κατάθλιψη
Αστυνομικός ενημερώθηκε ότι είχε καρκίνο με καθυστέρηση ενός χρόνου