Η μειωμένη αποικοδόμηση των πρωτεϊνών στα καρδιακά μυϊκά κύτταρα μπορεί να οδηγήσει σε μια σειρά από σοβαρές καρδιακές παθήσεις.

Στην περίπτωση της διατατικής μυοκαρδιοπάθειας, μιας παθολογικής διεύρυνσης των καρδιακών θαλάμων, οι επιστήμονες του Ινστιτούτου Max Planck για την Έρευνα της Καρδιάς και των Πνευμόνων στο Bad Nauheim εντόπισαν τώρα μια αιτία: Ένα χαμηλό επίπεδο του ενζύμου ειδική πεπτιδάση της ουβικουιτίνης 5 (USP5) οδηγεί σε συσσώρευση ουβικουιτίνης στα κύτταρα του καρδιακού μυός και στο σχηματισμό συσσωματωμάτων πρωτεϊνών που πυροδοτούν την καρδιακή νόσο.

Η αύξηση των επιπέδων της USP5 στα καρδιακά μυϊκά κύτταρα προστατεύει την καρδιά από τις βλαβερές διαδικασίες αναδιαμόρφωσης και προσφέρει έτσι την προοπτική νέων θεραπειών.

Η χαμηλή συγκέντρωση USP5 οδηγεί σε αδυναμία του καρδιακού μυός.

Η διατατική μυοκαρδιοπάθεια είναι η παθολογική διαστολή του ενός ή και των δύο θαλάμων της καρδιάς. Μπορούν επίσης να επηρεαστούν οι κόλποι. Η σχετική μείωση της καρδιακής παροχής προκαλείται από δομική βλάβη στα κύτταρα του καρδιακού μυός. Το αποτέλεσμα είναι η καρδιακή ανεπάρκεια, η οποία στη χειρότερη περίπτωση μπορεί να οδηγήσει σε θάνατο χωρίς μεταμόσχευση καρδιάς. Οι υπάρχουσες θεραπευτικές επιλογές είναι γενικά ανίκανες να σταματήσουν ή ακόμη και να αναστρέψουν την εξέλιξη της νόσου.

Στην αναζήτηση νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων, οι επιστήμονες του τμήματος του Thomas Braun στο Ινστιτούτο Max Planck για την έρευνα της καρδιάς και των πνευμόνων έχουν διερευνήσει τις μοριακές διαδικασίες αποικοδόμησης των πρωτεϊνών στα καρδιακά μυϊκά κύτταρα. Η Yvonne Eibach και η Silke Kreher, και οι δύο επικεφαλής συγγραφείς της μελέτης, μαζί με τους ερευνητές συνεργάτες τους, ανακάλυψαν διαταραχές στη διαδικασία που χρησιμεύει για την απόρριψη ελαττωματικών ή μη πλέον απαιτούμενων πρωτεϊνών.

 Οι ελαττωματικές ή μη απαραίτητες πλέον πρωτεΐνες συνδέονται με αλυσίδες ενός μορίου που ονομάζεται ουβικουιτίνη και έτσι επισημαίνονται προς απόρριψη.

Η απόρριψη πραγματοποιείται στα λεγόμενα πρωτεασώματα, τα οποία είναι σαν ένα κυτταρικό εργοστάσιο απόρριψης. Πριν οι πρωτεΐνες διοχετευθούν σε αυτό το εργοστάσιο, οι αλυσίδες ουβικουιτίνης αποσπώνται και πάλι και οι αλυσίδες πρέπει να διασπαστούν στα επιμέρους τμήματά τους.

Εάν αυτό δεν συμβεί, ολόκληρη η διαδικασία αξιοποίησης των αποβλήτων καταρρέει. Το ένζυμο ειδική πεπτιδάση ουβικουιτίνης 5 (USP5), το οποίο εμφανίζεται σε ειδική μορφή στα καρδιακά μυϊκά κύτταρα, είναι υπεύθυνο για τη διάσπαση των αλυσίδων ουβικουιτίνης. Το ένζυμο είναι ζωτικής σημασίας για την ανακύκλωση της ουβικουιτίνης και έτσι εγγυάται την ισορροπία μεταξύ της σύνθεσης και της αποδόμησης των πρωτεϊνών.

Τα χαμηλά επίπεδα USP5 προκαλούν καρδιομυοπάθεια

Σχηματική αναπαράσταση του τρόπου δράσης του USP5 στην καρδιά. Σε μια υγιή καρδιά, ο USP5 οργανώνει την ανακύκλωση των ελαττωματικών πρωτεϊνών. Εάν η συγκέντρωση του USP5 είναι πολύ χαμηλή, η ανακύκλωση δεν λειτουργεί πλέον. Αυτό οδηγεί σε κατεστραμμένα καρδιακά μυϊκά κύτταρα και συνεπώς σε διατατική μυοκαρδιοπάθεια.

 Οι επιστήμονες του Bad Nauheim ανακάλυψαν τώρα σε πειράματα σε ζώα ποντίκια ότι τα χαμηλά επίπεδα USP5 προκαλούν διατατική μυοκαρδιοπάθεια. "Χρησιμοποιώντας γενετική μηχανική, καταφέραμε να απενεργοποιήσουμε ειδικά την USP5 στα καρδιακά μυϊκά κύτταρα ενήλικων ζώων. Εάν στη συνέχεια έλειπε η USP5, το αποτέλεσμα ήταν η ανάπτυξη διατατικής μυοκαρδιοπάθειας", αναφέρει η Silke Kreher.

Η συν-συγγραφέας, Yvonne Eibach, προσθέτει: "Χρησιμοποιώντας την απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού ως τεχνική απεικόνισης, μπορέσαμε να αποδείξουμε εντυπωσιακά ότι ολόκληρη η καρδιά αυτών των ζώων είναι σημαντικά διευρυμένη και η αντλητική ικανότητα είναι σοβαρά περιορισμένη".

Κάτω από το μικροσκόπιο, οι ερευνητές παρατήρησαν επίσης αυξημένες εναποθέσεις πρωτεϊνών, γεγονός που αποτελεί άμεση συνέπεια της μειωμένης αποικοδόμησης των πρωτεϊνών, καθώς αυτές δεν βρίσκουν πλέον το δρόμο τους προς τα πρωτεασώματα χωρίς το USP5.

Περαιτέρω πειράματα θα πρέπει να επιβεβαιώσουν τη σημασία της USP5 στις καρδιακές παθήσεις και να διερευνήσουν αν μπορούν να επιτευχθούν θεραπευτικές βελτιώσεις μέσω της αυξημένης παραγωγής της USP5: "Χρησιμοποιήσαμε γενετική μηχανική για να προκαλέσουμε κύτταρα καρδιακού μυός να παράγουν περίσσεια USP5 και στη συνέχεια υποβάλλαμε τα ζώα σε αυξημένο φορτίο πίεσης", λέει η Kreher. Τέτοια αυξημένα φορτία πίεσης συναντώνται, για παράδειγμα, σε περιπτώσεις υψηλής αρτηριακής πίεσης και στένωσης των καρδιακών βαλβίδων.

"Τα ζώα με αυξημένη παραγωγή USP5 αντιμετώπισαν πολύ καλύτερα το αυξημένο φορτίο πίεσης και εμφάνισαν σημαντικά λιγότερες επιβλαβείς διαδικασίες αναδιαμόρφωσης στην καρδιά. Τελικά, τα ζώα αυτά τα κατάφεραν σημαντικά καλύτερα από τα ζώα ελέγχου", προσθέτει η Eibach.

Από τα ποντίκια στους ανθρώπους

Οι ερευνητές του Bad Nauheim ενδιαφέρθηκαν ιδιαίτερα να μπορέσουν να αξιολογήσουν την κλινική σημασία των ευρημάτων. "Για το σκοπό αυτό, εξετάσαμε βιοψίες καρδιάς από ασθενείς με διατατική μυοκαρδιοπάθεια, οι οποίες παραχωρήθηκαν μεταξύ άλλων από τη γειτονική κλινική Kerkhoff", λέει η Eibach. "Και πράγματι, διαπιστώσαμε ότι το επίπεδο του USP5 είναι σημαντικά μειωμένο στις καρδιές των ασθενών αυτών. Καταφέραμε επίσης να βρούμε τα συσσωματώματα πρωτεϊνών που είχαν ήδη παρατηρηθεί στα ποντίκια στα άρρωστα καρδιακά μυϊκά κύτταρα των ασθενών", εξηγεί η Kreher.

Ο διευθυντής του Τμήματος, Thomas Braun, συνοψίζει τα δεδομένα ως εξής: "Η μελέτη μας είναι η πρώτη που εστιάζει στο ρόλο της ανακύκλωσης των αλυσίδων ουμπικουιτίνης στη διατατική μυοκαρδιοπάθεια, για την οποία η USP5 είναι απαραίτητη".

Οι ερευνητές του Bad Nauheim ελπίζουν επίσης να βρουν νέες θεραπευτικές επιλογές ως αποτέλεσμα: "Θεωρούμε ότι η αναστολή της διάσπασης του USP5 ή η θεραπευτική αύξηση της συγκέντρωσης του USP5 στα καρδιακά μυϊκά κύτταρα θα μειώσει τη συσσώρευση των πρωτεϊνών και έτσι θα επιβραδύνει τουλάχιστον την εξέλιξη της νόσου", λέει ο Braun.

Πηγές:
Μαx Planck Institut

Ειδήσεις υγείας σήμερα
Ο χρυσοχόος που διασώζει δάχτυλα πολιτών στο νοσοκομείο Βόλου
2η ΥΠΕ: Παράταση στην υποβολή αιτήσεων για προσωπικούς γιατρούς στα νησιά
ΙΣΑ: Προσφεύγει στα Ευρωπαϊκά δικαστήρια για το clawback