Ένας στους τρεις έχει έρθει σε επαφή με τον ιό της ηπατίτιδας Β

Της Σοφίας Νέτα

Η ηπατίτιδα Β αποτελεί σοβαρή λοίμωξη του ήπατος που προκαλείται από τον ιό της ηπατίτιδας Β. Περισσότερα από δύο δισεκατομμύρια άτομα -ή περίπου το ένα τρίτου του παγκόσμιου πληθυσμού - έχουν έρθει σε επαφή με τον ιό. Περίπου 350 εκατομμύρια άτομα παγκοσμίως παρουσιάζουν χρόνια λοίμωξη από τον ιό, καθιστώντας την Ηπατίτιδα Β ένα σημαντικό πρόβλημα υγείας παγκοσμίως.

O ιός της ηπατίτιδας B είναι 50 έως 100 φορές πιο μολυσματικός σε σχέση με τον HIV, τον ιό που προκαλεί AIDS. Η ηπατίτιδα Β μεταδίδεται από άτομο σε άτομο μέσω του αίματος και σωματικών υγρών. Η νόσος μπορεί να μεταδοθεί κατά τη σεξουαλική επαφή χωρίς προστασία, με ενδοφλέβια χρήση ναρκωτικών και κοινή χρήση βελόνων και από τη μητέρα στο παιδί κατά την εγκυμοσύνη.

Μπορεί ακόμη να μεταδοθεί σε τρίτους με κοινή χρήση προσωπικών αντικειμένων (π.χ. οδοντόβουρτσες, ξυραφάκια, κτλ) με άτομο που έχει λοίμωξη. Εάν παραμείνει χωρίς θεραπεία, μπορεί να εξελιχθεί σε κίρρωση, ηπατική ανεπάρκεια, καρκίνο του ήπατος και τελικά, θάνατο.

Η μεγαλύτερη πρόκληση για τη θεραπεία είναι η μείωση της ποσότητας του ιού (ιικό φορτίο) στο αίμα σε μη ανιχνεύσιμο επίπεδο. Αυτό μπορεί να επιτευχθεί με χρήση αντιιικών φαρμάκων που αναστέλλουν τη διαδικασία αναδιπλασιασμού του ιού.

Ωστόσο, ακόμη και σε ‘μη ανιχνεύσιμα επίπεδα’, εξακολουθεί να υπάρχει κάποια ποσότητα του ιού της ηπατίτιδας Β κρυμμένη στο ήπαρ (στο γονιδίωμα του ηπατοκυττάρου) και ο ιός που παραμένει αναπαράγεται συνεχώς. Οι επιστήμονες δεν έχουν ακόμη καθορίσει έναν τρόπο για την οριστική απαλλαγή του οργανισμού από τον ιό.

Τι σημαίνει ανάπτυξη ιικής αντοχής;

Για ένα άτομο με χρόνια ηπατίτιδα Β, κάθε μέρα ο οργανισμός παράγει δισεκατομμύρια νέα αντίγραφα του ιού της ηπατίτιδας Β. Ωστόσο, ο ιός αναδιπλασιάζεται με υψηλό ποσοστό λαθών, γεγονός που οδηγεί στη μετάλλαξη του ιού. Επομένως, η παρακολούθηση της αντοχής αποτελεί βασικό στοιχείο στη διαχείριση του θεραπευτικού σχήματος του ασθενή για την ηπατίτιδα Β.

Φάρμακα που μπορεί να δρούσαν αρκετά καλά στη μείωση της αντιγραφής του ιού και στον έλεγχο του ιικού φορτίου μπορεί, μετά από ένα χρονικό διάστημα, να μην έχουν καμία επίδραση στους μεταλλαγμένους ιούς. Επομένως, καθώς το ιικό φορτίο μπορεί και πάλι να αυξηθεί ταχύτατα, είναι σημαντικό να επιλεχθεί ισχυρή αντιιική αγωγή που μπορεί να καταστείλει γρήγορα τον ιό, ενώ παράλληλα θα παρέχει υψηλό γενετικό φραγμό στην ανάπτυξη αντοχής (όταν ο ιός πρέπει να αποκτήσει πολλαπλές μεταλλάξεις για να υπερβεί την αναστολή λόγω του φαρμάκου).

Στην 60η Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Μελέτης του Ήπατος που πραγματοποιήθηκε στη Βοστώνη, ανακοινώθηκαν δεδομένα 48 εβδομάδων από μια νέα μελέτη (ETV-048) σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β με μη αντιρροπούμενη κίρρωση, στους οποίους η εντεκαβίρη κατέδειξε πιο ισχυρή καταστολή του ιού σε σύγκριση με την αδεφοβίρη.

Η μη αντιρροπούμενη κίρρωση χαρακτηρίζεται από σοβαρό σχηματισμό ουλών στο ήπαρ που προκαλείται από χρόνια ηπατική φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένης της φλεγμονής που συνδέεται με χρόνια λοίμωξη από ηπατίτιδα Β.

Εκτιμάται ότι το 15 έως 25 % των ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β πεθαίνει από επιπλοκές της ηπατικής νόσου. Αυτή τη στιγμή, το διάμεσο ποσοστό επιβίωσης σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη ηπατική λειτουργία είναι δύο έως τρία έτη, με μόλις το 28% των ασθενών να επιβιώνει για περισσότερα από πέντε έτη.

Η θεραπεία ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα Β και μη αντιρροπούμενη κίρρωση παραμένει μια μη εκπληρωμένη ιατρική ανάγκη και σε αυτούς τους ασθενείς απαιτείται συχνά η μεταμόσχευση ήπατος.

‘Αυτή η μελέτη αποτελεί ένα σημαντικό πρώτο βήμα για την αντιμετώπιση μιας μη εκπληρωμένης ιατρικής ανάγκης, εφόσον πρόκειται για μία από τις πρώτες μελέτες που αξιολογούν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα αντιιικής θεραπείας σε αυτόν τον δύσκολο να αντιμετωπιστεί πληθυσμό ασθενών’ δήλωσε ο Καθηγητής Hugo Cheinquer, ερευνητής στη μελέτη ETV-048 και αναπληρωτής καθηγητής γαστρεντερολογίας και ηπατολογίας στο Universidade Federal Do Rio Grande Do Sul, στο Πόρτο Αλέγρε της Βραζιλίας.

‘Η χρόνια ηπατίτιδα Β είναι ισόβια νόσος και αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι η θεραπεία με εντεκαβίρη μπορεί να παράσχει σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση μία αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή’.

Αποτελέσματα της μελέτης μέχρι την 48η Εβδομάδα

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ETV-048 ήταν η μέση αλλαγή του HBV DNA από την έναρξη στην 24η Εβδομάδα, η οποία αναλύθηκε γραμμικά και προσαρμόστηκε για το HBV DNA έναρξης και την κατάσταση αντοχής στη λαμιβουδίνη.

Η μελέτη πέτυχε τον κύριο στόχο της την 24η Εβδομάδα, η εντεκαβίρη πέτυχε μεγαλύτερη μείωση στο ιικό φορτίο από την αδεφοβίρη -4.48 (0.200) έναντι -3.40 (0.251) log αντίγραφα/mL, αντίστοιχα (p<0.0001).

Στατιστικά σημαντική διαφορά παρατηρήθηκε ακόμη στην αναλογία ασθενών οι οποίοι πέτυχαν μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο [HBV DNA <300 αντίγραφα/mL σύμφωνα με μέτρηση με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR)] και την ομαλοποίηση της ALT.

Στις 24 εβδομάδες, το 49% (49/100) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με εντεκαβίρη, πέτυχε μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο σε σχέση με το 16% (15/91) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με αδεφοβίρη. Στις 48 εβδομάδες, το 57% (57/100) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με εντεκαβίρη, πέτυχε μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο σε σχέση με το 20% (18/91) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με αδεφοβίρη (p<0,0001).

Ανάμεσα σε ασθενείς με μη φυσιολογική αρχική ALT (αλανινική αμινοτρανσφεράση), υψηλότερο ποσοστό ασθενών οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με εντεκαβίρη σε σχέση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αδεφοβίρη, πέτυχε ομαλοποίηση της ALT τις εβδομάδες 24 και 48 [59% (46/78) και 63% (49/78) αντίστοιχα, σε σύγκριση με 39% (28/71) και 46% (33/71) των ασθενών που έλαβαν αδεφοβίρη].

Επιπροσθέτως, από τους 100 ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με εντεκαβίρη, το 66% παρουσίασε βελτίωση ή καμία επιδείνωση στην Βαθμολογία Child-Pugh (που αξιολογεί την βαρύτητα της μη αντιρροπούμενης ηπατικής λειτουργίας) με το 32% των ασθενών να έχει παρουσιάσει μείωση ≥ 2 μονάδων στην βαθμολογία Child-Pugh αυτά τα ποσοστά ήταν 61% και 35% , αντίστοιχα, την 48η Εβδομάδα.

Ευρήματα τις εβδομάδες 24 και 48 ήταν συγκρίσιμα με ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με αδεφοβίρη 71% εμφάνισαν βελτίωση ή μη επιδείνωση στη βαθμολογία Child-Pugh και 24% πέτυχαν μία μείωση ≥ 2 μονάδων στη βαθμολογία Child-Pugh την 24η Εβδομάδα.

Αυτά τα ποσοστά ήταν 67% και 27% , αντίστοιχα, την 48η Εβδομάδα. Ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με εντεκαβίρη, παρουσίασαν ακόμη βελτίωση στην βαθμολογία του Μοντέλου για Ηπατική Νόσο Τελικού Σταδίου (MELD) (ένα ακόμη σύστημα βαθμολόγησης που αξιολογεί τη βαρύτητα της μη αντιρροπούμενης ηπατικής λειτουργίας).

Η μεταβολή την 48η Εβδομάδα σε σχέση με την έναρξη της μελέτης για ασθενείς οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με εντεκαβίρη, ήταν μείωση 2,6 μονάδων σε σύγκριση με 1,7 μονάδες για ασθενείς οι οποίοι έλαβαν αδεφοβίρη.

Το συνολικό προφίλ ασφάλειας ήταν συγκρίσιμο μεταξύ των δύο θεραπειών. Όπως είναι αναμενόμενο σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών, το συνολικό ποσοστό ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν υψηλό με 89% (91/102) στο κλάδο της μελέτης με εντεκαβίρη και 97% (86/89) στο κλάδο της μελέτης με αδεφοβίρη.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες προέκυψαν σε 69% (70/102) και 66 (59/89) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν εντεκαβίρη και αδεφοβίρη αντίστοιχα. Τα ποσοστά θανάτου και ηπατοκυτταρικού καρκίνου (ΗΚΚ) ήταν συγκρίσιμα. Συνολικά, 23% (23/102) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν εντεκαβίρη πέθαναν σε σύγκριση με το 23% (29/89) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν αδεφοβίρη.

ΗΚΚ προέκυψε στο 12% (12/102) του κλάδου της μελέτης με εντεκαβίρη σε σύγκριση με το 20% (18/89) του κλάδου της μελέτης με αδεφοβίρη. Η νεφρική λειτουργία παρακολουθήθηκε για όλους τους ασθενείς. Αυξήσεις στα επίπεδα κρεατινίνης του ορού ≥ 0.5 mg/mL από την έναρξη παρατηρήθηκε στο 17% (17/102) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν εντεκαβίρη και στο 24% (21/89) των ασθενών οι οποίοι έλαβαν αδεφοβίρη.

Σχετικά με τη μελέτη ETV-048

Η μελέτη ETV-048 είναι μία τυχαιοποιημένη, ανοικτή, συγκριτική μελέτη Φάσης IIIb διάρκειας 96 εβδομάδων της εντεκαβίρης σε σύγκριση με την αδεφοβίρη σε πρωτοθεραπευόμενους ασθενείς και ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με λαμιβουδίνη με χρόνια λοίμωξη από ηπατίτιδα Β και μη αντιρροπούμενη κίρρωση (βαθμολογία Child-Pugh ≥ 7).

Οι 195 ενήλικοι ασθενείς (191 έλαβαν θεραπεία) ήταν HBeAg-θετικοί ή HBeAg-αρνητικοί και πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς ή ασθενείς οι οποίοι έχουν λάβει θεραπεία με λαμιβουδίνη.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν εντεκαβίρη 1 mg ή αδεφοβίρη 10 mg ημερησίως και έλαβαν θεραπεία μέχρι 96 εβδομάδες. Οι αρχικοί πληθυσμοί ασθενών ήταν συγκρίσιμοι στα δύο σκέλη θεραπείας. Οι ασθενείς παρουσίαζαν μέση βαθμολογία MELD 17 και 15 αντίστοιχα στις ομάδες θεραπείας με εντεκαβίρη και αδεφοβίρη.

Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών είχε εκτεθεί στο παρελθόν σε λαμιβουδίνη και ήταν ανθεκτικό σε αυτή.

Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η μέση μεταβολή του HBV DNA σε σχέση με την έναρξη της μελέτης την εβδομάδα 24, που αναλύθηκε γραμμικά και αναπροσαρμόστηκε για το αρχικό HBV DNA και την ύπαρξη αντοχής στη λαμιβουδίνη.

Την εβδομάδα 24, η εντεκαβίρη πέτυχε μεγαλύτερη μείωση του ιικού φορτίου σε σχέση με την αδεφοβίρη: -4,48 (0,200) έναντι -3,40 (0,251) log αντίγραφα /mL αντίστοιχα (p < 0,0001).

Στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης που είναι ειδικά για τη μέτρηση της υποχώρησης της κίρρωσης, συμπεριλαμβανόταν η βαθμολογία MELD, μια εξέταση που βαθμολογεί ασθενείς ως προς την βαρύτητα της χρόνιας ηπατικής νόσου και η Βαθμολογία Child-Pugh (μεγαλύτερη από ή ίση με μείωση δύο μονάδων), οι οποίες αξιολογήθηκαν στην έναρξη της μελέτης, την εβδομάδα 24 και την εβδομάδα 48.