Τα αποτελέσματα από τις κλινικές δοκιμές φάσης 3b AVERT και AMPLE με το abatacept παρουσιάστηκαν σε τρεις ξεχωριστές ανακοινώσεις κατά τη διάρκεια του Ετησίου Συνεδρίου Ρευματολογίας (EULAR 2015), ανακοίνωσε η Εταιρεία Bristol-Myers Squibb.

Oι κλινικές δοκιμές συμπεριέλαβαν ασθενείς με πρώιμη μέτρια έως σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA) με ενεργό νόσο και δείκτες κακής πρόγνωσης, όπως ACPA (αντίσωμα ενάντια σε κιτρουλλινοποιημένες πρωτεΐνες) και ρευματοειδή παράγοντα (RF), οι οποίοι αμφότεροι σχετίζονται με σοβαρότερη επιδείνωση της ασθένειας και αρθρική βλάβη. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν μια συσχέτιση μεταξύ των ACPA και της έκβασης της θεραπείας και παρέχουν περισσότερα δεδομένα σε ό,τι αφορά τη χρήση του abatacept μαζί με τη μεθοτρεξάτη (MTX) σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Στη ρευματοειδή αρθρίτιδα, τα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα υποκινούν τα επόμενα στάδια της φλεγμονής τα οποία παράγουν αυτοαντισώματα. Η αναστολή της ενεργοποίησης των Τ-κυττάρων μπορεί να βοηθήσει στη μείωση του σχηματισμού και των επιπέδων των αυτοαντισωμάτων.

Μια εκ των υστέρων (post-hoc) ανάλυση της μελέτης AVERT (Assessing Very Early Rheumatoid arthritis Treatment) κατέληξε στο συμπέρασμα ότι σε ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν abatacept μαζί με μεθοτρεξάτη, το ποσοστό ασθενών που διατηρήσαν την ύφεση κατά DAS (DAS<2,6) κατόπιν απόσυρσης του φαρμάκου ήταν υψηλότερο σε ασθενείς με διάρκεια νόσου τριών μηνών ή λιγότερο (33%), σε σχέση με ασθενείς με υψηλότερη διάρκεια νόσου (διάρκεια νόσου > 3 και ≤ 6 μήνες, 14,7%- διάρκεια νόσου > 6 μήνες, 10,2%). Η μικρότερη διάρκεια της ασθένειας συσχετίστηκε με μια ταχύτερη έναρξη της κλινικής απόκρισης.

Η δράση του abatacept μαζί με τη MTX επί των ACPA και η συσχέτιση με την κλινική απόκριση αξιολογήθηκε με βάση τα διευρευνητικά αποτελέσματα από τη μελέτη AVERT. Τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι το abatacept σε συνδυασμό με τη MTX είχε μεγαλύτερη κλινική αποτελεσματικότητα σε ασθενείς οι οποίοι ήταν θετικοί σε αντίσωμα IgM ACPA στην έναρξη της μελέτης συγκριτικά με αυτούς οι οποίοι ήταν αρνητικοί σε αυτόν τον τύπο αντισώματος και σε ασθενείς οι οποίοι είχαν υποστεί ορομετατροπή (αλλαγή από ACPA θετικοί σε ACPA αρνητικοί) στην πάροδο του χρόνου σε σχέση με αυτούς που δεν είχαν υποστεί την ορομετατροπή (61,5% έναντι 41,2% επέτυχαν ύφεση κατά Boolean). Τα παραπάνω αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η δράση επί των ACPA συσχετίζεται με το κλινικό όφελος για τους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

«Αυτά τα αποτελέσματα είναι από τα πρώτα που τεκμηριώνουν τη δυνητική επίδραση μιας βιολογικής θεραπείας πάνω στα ΑCPA στα πρώιμα στάδια της ρευματοειδής αρθρίτιδας, η οποία χαρακτηρίζεται από υψηλή αυτοάνοση ενεργότητα και την παρουσία αυτοαντισωμάτων», δήλωσε ο T.W.J. Huizinga, M.D., PhD, Leiden University Medical Center, Leiden Netherlands. «Τα ευρήματα παρέχουν περαιτέρω γνώση στο ρόλο δεικτών της βιολογικής απόκρισης και βοηθούν στον ορισμό της ασθένειας και στη διαχείριση της θεραπείας».

Επίσης μια διερευνητική ανάλυση της AMPLE (Abatacept Versus Adalimumab Comparison in Biologic-Naïve rheumatoid arthritis (RA) Subjects With Background Methotrexate) υποδεικνύει ότι τα υψηλότερα επίπεδα ACPA στον ορό στην έναρξη, συσχετίζονταν με καλύτερη κλινική απόκριση στο Abatacept σε συνδυασμό με MTX συγκριτικά με το adalimumab σε συνδυασμό με MTX. Όταν οι ασθενείς διαιρέθηκαν σε τεταρτημόρια με βάση τους τίτλους των ACPA στην έναρξη, παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές στην απόκριση μεταξύ ασθενών του τεταρτημόριου των υψηλότερων τίτλων (Q4) έναντι των τεταρτημορίων Q1-3 για το DAS28(CRP) και HAQ-DI (p=0,003 και p=0,021 αντίστοιχα) στην ομάδα που έλαβε θεραπεία με το abatacept, ενώ οι διαφορές στο τεταρτημόριο 4 (Q4) έναντι των τεταρτημορίων 1-3 (Q1-3) δεν ήταν σημαντικές με το adalimumab (p=0,358 και p=0,735).
«Αυτές οι αναλύσεις παρέχουν γνώση για την εξέλιξη της ασθένειας της ρευματοειδούς αρθρίτιδας», δήλωσε ο Douglas Manion, M.D., Head of Specialty Development, Bristol-Myers Squibb. «Με περισσότερη έρευνα μπορούμε να παρέχουμε επιπρόσθετη γνώση στην κατανόηση της χρήσης του abatacept μαζί με ΜΤΧ σε ασθενείς με πρώιμη, ενεργή, μέτρια έως σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα».

Νέα Ανάλυση από τη μελέτη AVERT

Τα πρωταρχικά αποτελέσματα της κλινικής μελέτης Φάσης 3b της AVERT έχουν αναφερθεί προηγουμένως. Τα νέα αποτελέσματα τα οποία παρουσιαστήκαν στο συνέδριο EULAR 2015 περιλαμβάνουν δύο αναλύσεις που διερευνούν την επίδραση της πρώιμης θεραπείας με abatacept και την επίδραση του abatacept στην εξέλιξη της ρευματοειδής αρθρίτιδας.

AVERT Outcomes By Baseline Disease Duration / June 12, 2015 at 12:05 PM CET: On Drug and Drug-free Remission by Baseline Disease Duration in the AVERT Trial: Abatacept versus Methotrexate Comparison in Patients with Early Rheumatoid Arthritis. VP Bykerk, et al.

Η εκ των υστέρων ανάλυση εξέτασε τη συσχέτιση της διάρκειας νόσου με τη δράση του abatacept μαζί με MTX έναντι μονοθεραπείας με MTX στην ύφεση κατά DAS28(CRP) ( DAS28(CRP)<2,6) και στη βελτίωση της φυσικής λειτουργίας (HAQ-DI ≥ 0,3 από την έναρξη). Η ανάλυση περιέλαβε τις παρακάτω υποομάδες: 36 ασθενείς υπό θεραπευτική αγωγή abatacept μαζί με MTX και 48 υπό θεραπευτική αγωγή ΜΤΧ με διάρκεια ασθένειας ≤3 μήνες, 34 ασθενείς υπό θεραπευτική αγωγή abatacept μαζί με MTX και 29 υπό θεραπευτική αγωγή ΜΤΧ με διάρκεια νόσου >3 και ≤6 μήνες, 49 ασθενείς υπό θεραπευτική αγωγή abatacept μαζί με MTX και 39 υπό θεραπευτική αγωγή ΜΤΧ με διάρκεια νόσου >6 μήνες. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο συνδυασμός του abatacept μαζί με τη MTX παρείχε μεγαλύτερα οφέλη σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με ΜΤΧ σε ασθενείς με διάρκεια νόσου ≤3 μήνες: 33% αυτών των ασθενών διατήρησαν την ύφεση κατά DAS28, συγκριτικά με το 14,7% των ασθενών με διάρκεια νόσου >3 και ≤6 μηνών και 10,2% με διάρκεια νόσου 3 και ≤6 μηνών και 6,1% των ασθενών με διάρκεια νόσου > 6 μηνών και 8,3% των ασθενών με μόνο ΜΤΧ (διάρκεια νόσου ≤3 μηνών). Στην ομάδα των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε μόνο ΜΤΧ, 10,4% των ασθενών με διάρκεια νόσου ≤3 μηνών διατήρησαν την ύφεση κατά DAS28 συγκριτικά με 13,8% των ασθενών με διάρκεια νόσου >3 και ≤6 μήνες και 5,1% των ασθενών με διάρκεια νόσου >6 μηνών.

AVERT ACPA – Efficacy By Baseline CCP2 Titers and Sero-Conversion Status / June 11, 2015 at 1:45 p.m. CET: Effect of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2 Immunoglobulin M Serostatus on Efficacy Outcomes Following Treatment with Abatacept Plus Methotrexate in the AVERT Trial. TWJ Huizinga, et al.

Η ανάλυση εξέτασε τη συσχέτιση των ACPA αντισωμάτων και της ορομετατροπής ως προς τα ACPA με τα ποσοστά των ασθενών που επέτυχαν ύφεση στους 12 μήνες (η ύφεση αξιολογήθηκε κατά CDAI, SDAI, Boolean και DAS28 [CRP] < 2,6) και με το μέσο όρο της μεταβολής του DAS28 [CRP] και του HAQ-DI με την πάροδο του χρόνου. Συνολικά 200 από τους 342 ασθενείς που συμπεριλήηφθηκαν στην ανάλυση ήταν θετικοί σε αντι-CCP2 IgΜ στην έναρξη της μελέτης: abatacept μαζί με MTX (n=66), μονοθεραπεία abatacept (n=62) και μονοθεραπεία MTX (n=72). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ACPA-IgΜ θετικοί ασθενείς, στους οποίους χορηγήθηκε abatacept μαζί με ΜΤΧ, επέτυχαν τις μεγαλύτερες βελτιώσεις μέσων όρων του DAS28 [CRP] και του HAQ-DI με την πάροδο του χρόνου, καθώς και μεγαλύτερα ποσοστά ύφεσης με τους τέσσερις δείκτες σε σχέση με ασθενείς οι οποίοι ήταν ACPA-IgΜ αρνητικοί στην έναρξη. Επιπρόσθετα, 61,5% των ασθενών της ομάδας abatacept μαζί με ΜΤΧ, οι οποίοι είχαν υποστεί ορομετατροπή (μεταβλήθηκαν από ACPA-IgΜ θετικοί στην έναρξη σε ACPA-IgΜ αρνητικοί στον μήνα 12), επέτυχαν ύφεση κατά Boolean συγκριτικά με 41,2% των ασθενών, οι οποίοι παρέμειναν θετικοί, υποδεικνύοντας μια συσχέτιση μεταξύ της ύφεσης και της επίδρασης επί των ACPA-IgΜ.

Νέα ανάλυση από τη μελέτη AMPLE

Τα πρωταρχικά αποτελέσματα της κλινικής μελέτης φάσης 3b AMPLE έχουν αναφερθεί προηγουμένως. Η AMPLE είναι η πρώτη συγκριτική μελέτη μη-κατωτερότητας σε ενήλικες με ρευματοειδή αρθρίτιδα, στην οποία συγκρίνονται οι βιολογικοί παράγοντες abatacept και adalimunab σε θεραπεία υποβάθρου ΜΤΧ. Τα νέα δεδομένα που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο EULAR 2015 περιλαμβάνουν μια διερευνητική ανάλυση η οποία εξετάζει την έκβαση σε ασθενείς με πρώιμη ρευματοειδή αρθρίτιδα ομαδοποιημένους με βάση τους τίτλους των ACPA.

AVERT ACPA – Efficacy By Baseline CCP2 Titers and Sero-Conversion Status / June 11, 2015 at 1:45 p.m. CET: Effect of Anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2 Immunoglobulin M Serostatus on Efficacy Outcomes Following Treatment with Abatacept Plus Methotrexate in the AVERT Trial. TWJ Huizinga, et al.

Η εκ των υστέρων ανάλυση αξιολόγησε τα αποτελέσματα που αναφέρονται από 388 ασθενείς (PROs), οι οποίοι ομαδοποιήθηκαν σε τεταρτημόρια με βάση τις αυξανόμενες συγκεντρώσεις ACPA (Q1=28-235 AU/ml; Q2=236-609 AU/ml; Q3=613-1046 AU/ml; Q4=1060-4894 AU/ml). Υπήρξαν 97 ασθενείς ανά τεταρτημόριο. Ο αριθμός ασθενών ανά ομάδα θεραπείας σε κάθε τεταρτημόριο ήταν (abatacept, adalimunab αντίστοιχα): Q1=42, 55; Q2=51, 46; Q3= 46, 51; Q4= 46, 51. Τα PROs που αξιολογήθηκαν ήταν το αίσθημα του πόνου, η ποιότητα ζωής, η αναπηρία και η φυσική λειτουργία. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι οι ασθενείς στους οποίους είχε χορηγηθεί θεραπευτική αγωγή abatacept μαζί με MTX και είχαν τις υψηλότερες συγκεντρώσεις ACPA παρουσίασαν μεγαλύτερη βελτίωση στις μετρήσεις πόνου, φυσικής λειτουργίας και κλινικών εκβάσεων από αυτούς των τεταρτημορίων που είχαν χαμηλότερα επίπεδα ACPA. Αυτά τα μοτίβα ήταν λιγότερο έκδηλα ανάμεσα στους ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε το adalimunab.

Σχετικά με τη μελέτη AVERT

Η AVERT είναι μια κλινική μελέτη φάσης 3b, ενεργά-ελεγχόμενη που περιλαμβάνει 351 ενήλικους ασθενείς με συμπτώματα μετρίας έως σοβαρής ρευματοειδούς αρθρίτιδας για λιγότερο από δύο χρόνια, θετικούς σε ACPA, DAS28(CRP)> 3,2 και χωρίς προηγούμενη θεραπεία με ΜΤΧ και βιολογικές θεραπείες για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα. Οι ασθενείς υποβλήθηκαν τυχαιοποιημένα σε 12μηνη εβδομαδιαία θεραπευτική αγωγή σε μια από τις 3 ομάδες: abatacept 125 mg υποδόρια μαζί με MTX, abatacept 125 mg υποδόρια, ή MTX μόνον. Οι συμμετέχοντες οι οποίοι είχαν τιμή DAS28(CRP) < 3,2 (δηλαδή χαμηλή ενεργότητα νόσου) μετά τη 12-μηνη θεραπευτική αγωγή ήταν σε θέση να συνεχίσουν με μια 12-μηνη περίοδο απόσυρσης όλων των θεραπειών για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα συμπεριλαμβανομένων του abatacept, MTX και των στεροειδών. Τα συν-πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία σύγκριναν το ποσοστό ασθενών με DAS28(CRP)< 2,6 (ορίζεται ως ύφεση στη μελέτη) στο μήνα 12 και αμφοτέρων των μηνών 12 και 18 για τη συνδυαστική θεραπεία έναντι της μονοθεραπείας με ΜΤX. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ο συνδυασμός abatacept μαζί με MTX οδήγησε σε σημαντικά υψηλότερα ποσοστά ύφεσης κατά DAS28(CRP) τους 12 μήνες σε σύγκριση με θεραπευτική αγωγή μόνο με ΜΤΧ (60,9% έναντι 45,2% αντίστοιχα, p=0,010).

Παρόμοια αποτελέσματα στους 12 μήνες παρατηρήθηκαν με πιο αυστηρές μετρήσεις της κλινικής αποτελεσματικότητας συμπεριλαμβανομένων της ύφεσης κατά Boolean (37,0% abatacept μαζί με MTX; 22,4% ΜΤΧ), ύφεσης κατά CDAI (42% abatacept μαζί με MTX; 27,6% ΜΤΧ) και ύφεσης κατά SDAI (42% abatacept μαζί με MTX; 25% ΜΤΧ). Επίσης παρατηρήθηκαν μεγαλύτερα οφέλη σε καταληκτικά σημεία του MRI με τη συνδυαστική θεραπεία έναντι της μονοθεραπείας με MTX συμπεριλαμβανομένων της βελτίωσης της υμενίτιδας, της οστεΐτιδας και της μικρότερης εξέλιξης των αρθρικών διαβρώσεων. Συγκεκριμένα στους 12 μήνες ο μέσος όρος μεταβολής από την έναρξη για το abatacept μαζί με MTX, για τη μονοθεραπεία με abatacept και τη μονοθεραπεία με MTX αξιολογήθηκαν από τη μέθοδο RAMPIS στην κλίμακα υμενίτιδας (-2,35, -1,4 και -0,68 αντίστοιχα), στην κλίμακα οστεΐτιδας (-2,58, -1,36 και -0,68 αντίστοιχα) και στην κλίμακα διάβρωσης (0,19, 1,47 και 1,52 αντίστοιχα) αντίστοιχα. Οι σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και σοβαρές λοιμώξεις και οι διακοπές λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν συγκρίσιμες με αυτές των ασθενών σε μονοθεραπεία με ΜΤΧ. Τα ποσοστά των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 6,7% και 7,8%, οι συνολικές λοιμώξεις ήταν 57,1% και 59,5%, οι σοβαρές λοιμώξεις ήταν 0,8% και 0%, οι κακοήθειες ήταν 0,8% και 0,9% και τα αυτοάνοσα περιστατικά ήταν 0,8% και 2,6% για την ομάδα abatacept με ΜΤΧ και την ομάδα MTX αντίστοιχα.

Σχετικά με τη μελέτη AMPLE

Η AMPLE είναι μια Φάσης 3b τυχαιοποιημένη τυφλή-σε ό,τι αφορά τον ερευνητή- πολυεθνική μελέτη διάρκειας 24 μηνών με το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας στους 12 μήνες (μη-κατωτερότητα για ACR20). Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 646 ενήλικες ασθενείς χωρίς προηγούμενη χορήγηση βιολογικού φαρμάκου με ενεργό μέτρια έως σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα και ανεπαρκή απόκριση στη MTX (318 ασθενείς στην ομάδα abatacept μαζί με MTX και 328 στην ομάδα adalimumab μαζί με MTX). Οι ασθενείς χωρίστηκαν ανάλογα με την ενεργότητα της ασθένειας και επιλέχθηκαν τυχαία είτε σε 125 mg abatacept SC εβδομαδιαία είτε σε 40 mg adalimumab κάθε δεύτερη εβδομάδα, αμφότεροι με θεραπεία υποβάθρου ΜΤΧ. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν ο προσδιορισμός της μη-κατωτερότητας του Abatacept μαζί με MTX σε σύγκριση με το adalimumab μαζί με MTX με βάση την απόκριση ACR20 στους 12 μήνες. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιελάμβαναν τις αντιδράσεις στην περιοχή της ένεσης, αναστολή της ακτινολογικής εξέλιξης, όπως αξιολογήθηκε από τη τροποποιημένη κατά van der Heijde κλίμακα TSS (mTSS), η ασφάλεια και η παραμονή στη θεραπεία. Τα αποτελέσματα ενός έτους από την μελέτη δημοσιεύθηκαν στην έκδοση του Ιανουαρίου του 2013 του περιοδικού Arthritis & Rheumatism, το οποίο είναι το επίσημο μηνιαίο επιστημονικό περιοδικό του Αμερικανικού Κολεγίου της Ρευματολογίας. Τα αποτελέσματα του 2ου έτους ήταν σε συμφωνία με αυτά του 1ου έτους.

Η ακτινολογική εξέλιξη αξιολογήθηκε επίσης στα 2 χρόνια με 85% των ασθενών υπό αγωγή με abatacept και 84% των ασθενών υπό αγωγή με adalimumab να επιτυγχάνουν αναστολή της ακτινολογικής εξέλιξης. Στους 24 μήνες, τα συνολικά αποτελέσματα ασφάλειας ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες, συμπεριλαμβανομένης της συχνότητας των παρενεργειών (92,8% και 91,5%), των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (13,8% και 16,5%) και των κακοηθειών (2,2% και 2,1%) για το abatacept αγωγή και το adalimumab αντίστοιχα.

Σχετικά με τη Ρευματοειδή Αρθρίτιδα

Η Ρευματοειδής αρθρίτιδα (RA) είναι μια συστημική χρόνια αυτοάνοση ασθένεια, η οποία χαρακτηρίζεται από φλεγμονή του αρθρικού υμένα, βλάβη στις αρθρώσεις με χρόνιο πόνο, ακαμψία και πρήξιμο. Η Ρευματοειδής αρθρίτιδα περιορίζει την κινητικότητα και μειώνει τη λειτουργικότητα των αρθρώσεων. Η πάθηση είναι πιο συχνή σε γυναίκες, οι οποίες αποτελούν το 75% των ασθενών που έχουν διαγνωσθεί με ρευματοειδή αρθρίτιδα.

Ενδείξεις/Χρήση και σημαντικές πληροφορίες περί ασφάλειας για το abatacept

Ενδείξεις/Χρήση

Ρευματοειδής αρθρίτιδα (RA) στους ενήλικες: Το abatacept SC και IV σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής ενεργού ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες ασθενείς, που ανταποκρίθηκαν ανεπαρκώς σε προγενέστερη θεραπεία με ένα ή περισσότερα αντιρευματικά τροποποιητικά της νόσου φάρμακα (DMARDs), συμπεριλαμβανομένης της μεθοτρεξάτης (ΜΤΧ) ή ενός άλφα αναστολέα του παράγοντα νέκρωσης όγκου (TNF). Μείωση στην εξέλιξη της αρθρικής βλάβης και βελτίωση της σωματικής λειτουργικότητας έχουν καταδειχθεί κατά τη διάρκεια της θεραπείας συνδυασμού abatacept και μεθοτρεξάτης.

Πολυαρθρική Νεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα: Το abatacept IV σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για τη θεραπεία μέτριας έως σοβαρής ενεργού πολυαρθρικής νεανικής ιδιοπαθούς αρθρίτιδας (ΝΙΑ) σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 ετών και μεγαλύτερων, που είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση σε άλλα DMARDs περιλαμβανομένου ενός τουλάχιστον TNF-αναστολέα. Το abatacept SC δεν έχει μελετηθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Σημαντικοί περιορισμοί χρήσης: To abatacept δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με ανταγωνιστές TNF, και δεν συνίσταται για ταυτόχρονη χρήση με άλλη βιολογική θεραπεία για τη ρευματοειδή αρθρίτιδα (RA), όπως το anakinra. Το abatacept προορίζεται για χρήση υπό την επίβλεψη ενός γιατρού ή επαγγελματία στον τομέα της υγείας.

Ειδήσεις υγείας σήμερα
ΕΔΟΕΑΠ - ΤΥΠΕΤ στις ρυθμίσεις ΕΟΠΥΥ για τη φαρμακευτική δαπάνη - Γεωργιάδης: Θα βγουν κερδισμένοι
Μιχ. Γιαννάκος: Γιατί είναι χαμηλή η συμμετοχή στις απεργίες των υγειονομικών
Οι συμπεριφορές που επιδεινώνουν την κατάθλιψη