Νευροενδοκρινή Νεοπλάσματα: Κλινικές ιδιαιτερότητες και θεραπευτικές προκλήσεις

Ν. Ζήρας MD, PhD, Παθολόγος-Ογκολόγος, Πρόεδρος Ελληνικής Εταιρείας Νευροενδοκρινών Όγκων

H 10η Νοεμβρίου έχει καθιερωθεί ως Παγκόσμια Ημέρα Νευροενδοκρινών Όγκων επικεντρώνοντας το ενδιαφέρον σε μια ομάδα σπάνιων όγκων με μεγάλη ετερογένεια και ιδιαιτερότητες που απαιτούν διεπιστημονική αντιμετώπιση. Η ιστορική τους διαδρομή ξεκίνησε το 1907 με πρωτοπόρο τον Oberndorfer που χρησιμοποίησε για πρώτη φορά τον όρο karzinoide. Στην ονοματολογία τους έχουν επικρατήσει οι όροι νευροενδοκρινή νεοπλάσματα (NEN), που περιλαμβάνουν τους νευροενδοκρινείς όγκους (NET) και τα νευροενδοκρινή καρκινώματα (NEC).

Για την ακριβή περιγραφή των ΝΕΝ απαιτείται η ιστολογική ταυτοποίηση ανάλογα

• με τη μορφολογία: καλά ή πτωχά διαφοροποιημένα
• με το βαθμό κακοήθειας (grade): χαμηλός (G1), ενδιάμεσος (G2), υψηλός (G3)
• τον αριθμό μιτώσεων/10HPF και τον δείκτη Ki-67

Η τοπογραφική κατάταξη των ΝΕΝ σε όγκους πρόσθιου, μέσου και τελικού εντέρου αντανακλά τη διαφορετική εμβρυϊκή τους προέλευση που σχετίζεται και με την  κλινική τους συμπεριφορά. Τα ΝΕΝ πρόσθιου εντέρου αφορούν τους πνεύμονες, θύμο, στομάχι, πάγκρεας. Τα ΝΕΝ μέσου εντέρου περιλαμβάνουν εκείνα του λεπτού εντέρου, που αντιπροσωπεύουν το ένα τέταρτο όλων των γαστρεντερικών ΝΕΝ, της σκωληκοειδούς απόφυσης και του ανιόντος κόλου. Οι όγκοι τελικού εντέρου αφορούν το εγκάρσιο και κατιόν κόλον, σιγμοειδές και ορθό.

Κλινικά χαρακτηριστικά NET (NENG1/G2)

• Η συχνότητά τους είναι της τάξης 3-6/100.000, αλλά από τη δεκαετία του ’70 καταγράφεται συνεχής αυξητική τάση.
• Η διάγνωσή τους συχνά καθυστερεί και σε ποσοστό 27% είναι εξαρχής μεταστατικοί.
• Συνήθως έχουν μακρά πορεία με περιόδους εξάρσεων και σταθεροποιήσεων.
• Η πρόγνωση εξαρτάται από το βαθμό διαφοροποίησης του όγκου και το στάδιο της νόσου. Τη χειρότερη πρόγνωση έχουν οι μεταστατικοί πτωχά διαφοροποιημένα όγκοι.
• Ανάλογα με την ορμονική τους δραστηριότητα ταξινομούνται σε λειτουργικά ή μη.

Το καρκινοειδές σύνδρομο (διάρροιες, ερυθρότητα προσώπου χωρίς εφίδρωση, αίσθημα παλμών καιδεξιά καρδιακή ανεπάρκεια) είναι συχνότερο σε ΝΕΤ λεπτού εντέρου με ηπατικές μεταστάσεις.

Άλλα κλινικά σύνδρομα όπως γαστρίνωμα, ινσουλίνωμα, γλουκαγόνομα, σωματοστατίνωμα, βίπωμα σχετίζονται κυρίως με λειτουργικά παγκρεατικά ΝΕΤ.

Διάγνωση ΝΕΝ (νευροενδοκρινή νεοπλάσματα)

Η διαγνωστική τους προσπέλαση απαιτεί ειδικότερο έλεγχο που περιλαμβάνει:

• Βιοχημικές εξετάσεις: CgA, σεροτονίνη ορού, 5HIAA ούρων, ορμόνες
• Μοριακές δοκιμασίες-βιοδείκτες: DAXX, ATRX, CTCs, ΝΕΤest (υγρή βιοψία)
• Γενετικό έλεγχο συνδρόμων MEN-1 και VHL,
• Απεικονιστικές εξετάσεις:PET/CTFDG, PET/CTGa-68 ή Octreoscan
• Καρδιολογικό έλεγχο: Υπερηχοκαρδιογράφημα, Pro-BNP

Θεραπεία ΝΕΝ

Στην τοπική νόσο, θεραπεία εκλογής είναι η ριζική χειρουργική εξαίρεση.

Στη μεταστατική νόσο οι θεραπευτικές δυνατότητες ήταν περιορισμένες αλλά πλέον υπάρχει σημαντική πρόοδος με διεύρυνση των επιλογών:

• Χειρουργική αντιμετώπιση: μεταστασεκτομή, κυτταρομείωση (debulking)
• Επεμβατικές ακτινολογικές μέθοδοι: RFA (Radiofrequency ablation), TAE (Transarterial embolization), TACE (Transarterial chemoembolization), SIRT (Selective internal radiation therapy), HIFU (High intensive focused ultrasound)
• Ανάλογα σωματοστατίνης (οκτρεοτίδη, λανρεοτίδη)
• Στοχευμένοι παράγοντες: Sunitinib, Everolimus, Surufatinib
• Χημειοθεραπεία
• Ραδιονουκλεοτίδια (PRRT)

Ανάλογα σωματοστατίνης (SSA)

Αποτελούν τη θεραπεία εκλογής για την αντιμετώπιση του καρκινοειδούς συνδρόμου των λειτουργικών ΝΕΝ. Επί εμμένουσας διάρροιας ανθεκτικής στα SSA αποτελεσματική είναι η προσθήκη του αναστολέα της παραγωγής telotristatetitrate.

Σημαντική εξέλιξη στην ιστορική διαδρομήτων ΝΕΝ αποτέλεσε η τεκμηρίωση και της αντινεοπλασματικής δράσης των SSA (οκτρεοτίδης , λανρεοτίδης).

Οι θεραπευτικές αποφάσεις των ΝΕΝ, πέραν της εντόπισης και του grade, καθοδηγούνται από το φορτίο όγκου και το ρυθμό εξέλιξής του:

• Για παγκρεατικά NET G1/G2 μπορούν να χορηγηθούν αρχικά SSA και επί αργής εξέλιξης ακολουθούν στοχευμένοι παράγοντες (sunitinib ή everolimus).
• Για παγκρεατικά NET με μεγάλο φορτίο όγκου ή ταχεία εξέλιξη προτιμάται η χορήγηση χημειοθεραπείας. Χημειοθεραπεία μπορεί επίσης να χορηγηθεί μετά τους στοχευτικούς παράγοντες επί εξέλιξης της νόσου.
• Για ΝΕΤ G1/G2 μέσου εντέρου, λειτουργικά ή μη, ενδείκνυται έναρξη θεραπείας με SSA και επί προόδουτο everolimus με βάση τη μελέτη RADIANT 4. Χρήση PRRT (Lutetium-177 DOTATE) μπορεί να είναι  θεραπεία 2ης γραμμής με βάση τη μελέτη NETTER-1.
• Για NEΝ G3 ή NEC, η χημειοθεραπεία αποτελεί την πρώτη επιλογή.

Συμπερασματικά, η σπανιότητα και πολυπλοκότητα των ΝΕΝ απαιτεί διεπιστημονική συνεργασία Παθολογοανατόμων, Παθολόγων-Ογκολόγων, Γαστρεντερολόγων, Χειρουργών, Επεμβατικών Ακτινολόγων,Ενδοκρινολόγων, Πνευμονολόγων και Πυρηνικών Ιατρών. Η παραπομπή σε εξειδικευμένα κέντρα συνδέεται με καλύτερη έκβαση των ασθενών.