Ελληνική Πολυκεντρική Κλινική Μελέτη ReAl-life για τη θεραπεία με βουλεβιρτίδη στη χρόνια ηπατίτιδα D

Στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της βουλεβιρτίδης (BLV) σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα D που λαμβάνουν θεραπεία σε ελληνικά ηπατικά κέντρα στοχεύει η Ελληνική Πολυκεντρική Κλινική Μελέτη. 

Ο επιπολασμός της λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας D (HDV) ποικίλλει ευρέως μεταξύ διαφορετικών χωρών και ακόμη και μεταξύ διαφορετικών περιοχών της ίδιας χώρας. Τις τελευταίες δεκαετίες, ο επιπολασμός της λοίμωξης από HDV αναφέρθηκε ότι μειώνεται στις περισσότερες ανεπτυγμένες χώρες, παράλληλα με τη μείωση του επιπολασμού της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV). Ωστόσο, η μετανάστευση από χώρες με υψηλό επιπολασμό HDV σε χώρες με χαμηλό επιπολασμό HDV μπορεί να έχει αλλάξει την επιδημιολογία του HDV στις ανεπτυγμένες χώρες σήμερα. Στην Ελλάδα, ο σημερινός επιπολασμός των αντισωμάτων κατά του HDV (anti-HDV) είναι περίπου 5-6% μεταξύ των HBsAg-θετικών ασθενών που επισκέπτονται τις ηπατικές κλινικές τριτογενών κέντρων.

Ανεξάρτητα από τον επιπολασμό του HDV σε οποιαδήποτε χώρα, σίγουρα υπάρχει υποδιάγνωση της λοίμωξης από HDV, καθώς η πλειονότητα των HBsΑg θετικών περιπτώσεων δεν ελέγχεται για HDV. Ειδικότερα στην Ελλάδα, το ποσοστό αντι-HDV προσυμπτωματικού ελέγχου των HBsAg-θετικών ασθενών που παρατηρούνται σε τριτοβάθμια ηπατικά κέντρα δεν ξεπερνά το 50% έχοντας μεγάλες διακυμάνσεις μεταξύ των διαφόρων κέντρων.

Είναι καλά τεκμηριωμένο ότι η χρόνια λοίμωξη από HDV επιδεινώνει την πρόγνωση των HBsAg θετικών ασθενών αυξάνοντας τον κίνδυνο εξέλιξης σε κίρρωση και ανάπτυξη ηπατοκυτταρικού καρκινώματος (HCC). Ως εκ τούτου, μπορεί να υπάρξουν δραματικές συνέπειες εάν οι ασθενείς με HDV δεν διαγνωστούν και επομένως δεν αντιμετωπιστούν σωστά. Μέχρι πρόσφατα, η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη-άλφα (pegIFNa) ήταν ο μόνος παράγοντας που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα D. Δεδομένου ότι το pegIFNa έχει αντενδείξεις και χαμηλότερο από το βέλτιστο προφίλ ασφάλειας και ανεκτικότητας, δεν μπορούσαν να αντιμετωπιστούν όλοι οι ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα D ή θα μπορούσε να παραμείνει σε θεραπεία. Επιπλέον, το pegIFNa δεν είναι αποτελεσματικό σε όλους τους ασθενείς που μπορούν να λάβουν τέτοια θεραπεία, ενώ ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών θα παρουσιάσει υποτροπές μετά το τέλος της θεραπείας με pegIFNa.

Τον Ιούλιο του 2020, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων παρείχε έγκριση υπό όρους για τη χρήση της βουλεβιρτίδης (BLV) σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα D. Το BLV αναστέλλει την είσοδο του HBV και κατά συνέπεια του HDV στα ηπατοκύτταρα δεσμεύοντας και απενεργοποιώντας το NTCP (Na+-ταυροχολικό πολυπεπτίδιο συμμεταφοράς ή συμμεταφορέας νατρίου/χολικού οξέος), ο οποίος είναι ένας μεταφορέας ηπατοκυττάρων χολικού άλατος που χρησιμεύει επίσης ως μεταφορέας εισόδου HBV/HDV αλληλεπιδρώντας με το HBsAg. Λόγω της απουσίας αποτελεσματικών επιλογών θεραπείας για τη χρόνια ηπατίτιδα D, η έγκριση του BLV βασίστηκε μόνο σε δεδομένα από δοκιμές φάσης ΙΙ συμπεριλαμβανομένου περιορισμένου αριθμού ασθενών. Τα τελευταία δύο χρόνια, το BLV έχει αρχίσει να χρησιμοποιείται σε περιορισμένες χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Ελλάδας, και ως εκ τούτου η συστηματική αναφορά δεδομένων πραγματικής ζωής για τον BLV στη χρόνια ηπατίτιδα D είναι μεγάλης σημασίας.

Σκοπός

Σκοπός αυτής της μελέτης είναι να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της βουλεβιρτίδης (BLV) σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα D που λαμβάνουν θεραπεία σε ελληνικά ηπατικά κέντρα.

Ασθενείς - Θεραπεία

Αυτή η μελέτη θα περιλαμβάνει όλους τους ενήλικες (>16 ετών) ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα D που παρακολουθήθηκαν σε οποιοδήποτε από τα συμμετέχοντα κέντρα που ξεκίνησαν το BLV πριν από την έγκριση του πρωτοκόλλου της μελέτης. Έτσι, η απόφαση χρήσης του BLV δεν θα επηρεαστεί από την εγγραφή του ασθενούς στη μελέτη. Όλοι οι ασθενείς θα υποβάλλονται σε θεραπεία με ημερήσιες υποδόριες ενέσεις BLV των 2 mg, με ή χωρίς ταυτόχρονη χρήση αναλόγου πυρηνικού(t)ide. Μπορούν να συμπεριληφθούν ασθενείς με ταυτόχρονη χρήση πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης-άλφα.

Συμμετέχοντα κέντρα

Τα ακόλουθα κέντρα έχουν προσκληθεί και συμφωνηθεί να συμμετάσχουν στη μελέτη HERACLIS-BLV:

• Τμήμα Γαστρεντερολογίας, Ιατρική Σχολή Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Λαϊκό»
• Β' Παθολογική Κλινική, Ιατρική Σχολή Εθνικού & Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ιπποκράτειο»;
• Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ευαγγελισμός»
• 4η Παθολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Ευαγγελισμός»
• Πανεπιστημιακό Τμήμα Παθολογίας, Γενικό και Ογκολογικό Νοσοκομείο Κηφισιάς «Άγιοι Ανάργυροι»
• Γαστρεντερολογικό Τμήμα, Γενικό Αντικαρκινικό-Ογκολογικό Νοσοκομείο Αθηνών «Άγιος Σάββας».
• Γενικό Νοσοκομείο Νίκαιας-Πειραιά «Άγιος Παντελεήμων», Γενικό Νοσοκομείο Δυτικής Αττικής Αγία Βαρβάρα
• Τμήμα Εσωτερικής Ιατρικής, 417 NIMTS (Army Equity Fund Hospital)
• Γαστρεντερολογική Μονάδα, Γενικό Νοσοκομείο Αθηνών «Αλεξάνδρα»
• Μονάδα Ήπατος, Ευρωκλινική Α.Ε., Αθήνα
• Τμήμα Ιατρικής και Ερευνητικό Εργαστήριο Παθολογίας, Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Θεσσαλίας, Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Λάρισας.
• Β' Παθολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης "Ιπποκράτειο"
• 4η Παθολογική Κλινική, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, Γενικό Νοσοκομείο Θεσσαλονίκης «Ιπποκράτειο»
• 1ο Τμήμα Παθολογίας, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης, Αλεξανδρούπολη
• Γαστρεντερολογικό Τμήμα Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών
• Γαστρεντερολογικό Τμήμα Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων
• Τμήμα Γαστρεντερολογίας & Ηπατολογίας Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ηρακλείου Κρήτης
• 1η Παθολογική Κλινική, Γενικό Νοσοκομείο Ρόδου, Ελλάδα.

Η περίοδος εγγραφής αναμένεται να διαρκέσει 6 μήνες. Υπολογίζεται ότι θα εγγραφούν περίπου 60-80 ασθενείς. Η ελάχιστη παρακολούθηση θα είναι 24 μήνες μετά την έναρξη του BLV, αλλά τα μη τελικά αποτελέσματα θα είναι διαθέσιμα νωρίτερα. Οι τελικές στατιστικές αναλύσεις και η προετοιμασία χειρογράφων αναμένεται να διαρκέσουν 6 μήνες. Έτσι, η συνολική διάρκεια της μελέτης υπολογίζεται σε 36 μήνες.

Μέθοδοι - Παρακολούθηση

Η παρακολούθηση των ασθενών θα βασίζεται στις αρχές της καθιερωμένης κλινικής πρακτικής σύμφωνα με τις υπάρχουσες εθνικές συστάσεις για τη θεραπεία ασθενών με χρόνια ηπατίτιδα D. Επομένως, η εγγραφή των ασθενών σε αυτή τη μελέτη δεν θα επηρεάσει την τυπική κλινική πρακτική για τη διαχείρισή τους. Το έντυπο αναφοράς περίπτωσης (CRF) θα χρησιμοποιηθεί για τη συλλογή δεδομένων ασθενών πριν από την έναρξη της θεραπείας με BLV. Στη συνέχεια, τα τυπικά κλινικοεργαστηριακά δεδομένα θα καταγράφονται στους 6, 12, 18 και 24 μήνες θεραπείας με BLV. Τα δεδομένα των ασθενών σε διαφορετικές επισκέψεις θα καταγράφονται αναδρομικά ή προοπτικά ανάλογα με τη διάρκεια του BLV κατά τη συμπερίληψή τους σε αυτή τη μελέτη.

Πηγές:
https://clinicaltrials.gov/study/NCT05928000?locStr=Greece&country=Greece&distance=50&rank=3