Εγκρίθηκε η εντεκαβίρη για την αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας B

Η ουσία εντεκαβίρη έλαβε έγκριση από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή για την αντιμετώπιση της χρόνιας ηπατίτιδας B (ΧHB) σε ενήλικες ασθενείς με ενδείξεις μη-αντιρροπούμενης ηπατικής νόσου.

Η εντεκαβίρη είχε ήδη εγκριθεί στην Ευρώπη τον Ιούνιο του 2006 για χορήγηση σε ενήλικες ασθενείς με ΧΗΒ με αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και ένδειξη ενεργού ιικού αναδιπλασιασμού, εμμένοντα αυξημένα επίπεδα αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) του ορού και ιστολογική ένδειξη ενεργούς φλεγμονής και/ή ίνωση.

Η έγκριση αυτή παρέχει στην εντεκαβίρη άδεια κυκλοφορίας στις 27 χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Στις Η.Π.Α., ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε την εντεκαβίρη για την ένδειξη της μη-αντιρροπούμενης νόσου τον Οκτώβριο του 2010.

Η μη-αντιρροπούμενη ηπατική νόσος χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια του ήπατος να διατηρήσει επαρκή λειτουργία, συνήθως λόγω εκτεταμένης δημιουργίας ουλών, που οδηγεί σε ίνωση και/ή κίρρωση η οποία προκαλείται από χρόνια ηπατική φλεγμονή.

Αντιπροσωπεύει το τελικό στάδιο της ηπατίτιδας. Στοιχεία δείχνουν ότι έως 40% των ασθενών με ΧΗΒ αναπτύσσουν κίρρωση στη διάρκεια της ζωής τους, με αναφερόμενο ποσοστό 2-6% ανά έτος. Μεταξύ των ασθενών με ΧΗΒ με κίρρωση, 3-5% ανά έτος μεταβαίνουν σε μη-αντιρροπούμενη κίρρωση και 2-5% εμφανίζουν ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HΚΚ).

Σήμερα, ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης σε μη-αντιρροπούμενους ασθενείς είναι δύο έως τρία έτη, με μόνο το 28% των ασθενών να επιβιώνουν για περισσότερα από πέντε έτη. Όταν η ηπατική νόσος προχωρήσει στο μη- αντιρροπούμενο στάδιο, είναι συχνά απαραίτητη η μεταμόσχευση ήπατος.

‘Η έγκριση αυτής της επιπλέον ένδειξης αποτελεί ένα σημαντικό ορόσημο για τους ασθενείς με ΧΗΒ που έχουν μη-αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, έναν πληθυσμό δύσκολο στην αντιμετώπιση, του οποίου τα ποσοστά θνησιμότητας είναι υψηλά’, είπε ο Καθηγητής Jorg Petersen.

‘Τα στοιχεία που χρησιμοποιήθηκαν για την υποστήριξη αυτής της ένδειξης δείχνουν ότι η εντεκαβίρη είναι αποτελεσματική στην αντιμετώπιση ασθενών με μη-αντιρροπούμενη νόσο’.

Αυτή η έγκριση βασίζεται σε μία τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, πολυκεντρική μελέτη (ETV-048) που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της εντεκαβίρης (1,0 mg μία φορά την ημέρα) με αυτές της αδεφοβίρης (10,0 mg μία φορά την ημέρα) κατά τη χορήγηση σε ασθενείς με ΧΗΒ και θετικό ή αρνητικό HBeAg που είχαν ενδείξεις μη-αντιρροπούμενης ηπατικής λειτουργίας.

Τα στοιχεία έδειξαν ότι η εντεκαβίρη παρουσίασε μεγαλύτερη ιική καταστολή συγκριτικά με την αδεφοβίρη στις 24 και τις 48 εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Στις 48 εβδομάδες, ποσοστό 57% (57/100) των ασθενών που αντιμετωπίστηκαν με εντεκαβίρη πέτυχαν μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο (≤300 αντίγραφα/ml) σε σύγκριση με ποσοστό 20% (18/91) των ασθενών που έλαβαν αδεφοβίρη.

Αποτελέσματα Μελέτης ETV-048

Η μελέτη 048 αξιολόγησε 191 ασθενείς που ήταν είτε HBeAg-θετικοί, είτε HBeAg-αρνητικοί. Οι ασθενείς είτε δεν είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία είτε είχαν αντιμετωπιστεί στο παρελθόν με θεραπείες εκτός της εντεκαβίρης, της αδεφοβίρης ή της τενοφοβίρης.

Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εντεκαβίρης (1,0 mg μία φορά την ημέρα) ή αδεφοβίρης (10,0 mg μία φορά την ημέρα) και αναλύθηκαν για ολόκληρη μία περίοδο 48 εβδομάδων.

Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά κατά την έναρξη της μελέτης ήταν παρόμοια για τις δύο ομάδες. Είναι σημαντικό ότι, κατά την έναρξη της μελέτης, οι ασθενείς είχαν μέση CPT (βαθμολογία child-pugh) 8,81 στο σκέλος της εντεκαβίρης και 8,35 στο σκέλος της αδεφοβίρης, ενώ η μέση βαθμολογία MELD (Μοντέλο για το Τελικό Στάδιο Ηπατικής Νόσου) ήταν 17,1 και 15,3, αντίστοιχα.

Αμφότερες αυτές οι παράμετροι μετρούν τη σοβαρότητα της μη-αντιρρόπησης της ηπατικής λειτουργίας.

Η μέση ηλικία του πληθυσμού της μελέτης ήταν τα 52 έτη και η πλειοψηφία των συμμετεχόντων ήταν άνδρες (74%) είτε ασιατικής (54%) είτε καυκάσιας (33%) καταγωγής.

Στο πρωταρχικό τελικό σημείο αποτελεσματικότητας της μέσης μεταβολής στον ορό του HBV DNA από τις αρχικές τιμές στην εβδομάδα 24, η εντεκαβίρη ήταν ανώτερη της αδεφοβίρης (-4,48 έναντι -3,40, p < 0,0001).

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν τη μέση μεταβολή από την αρχική τιμή στον ορό του HBV DNA στην εβδομάδα 48 (-4,66 στο σκέλος της εντεκαβίρης και -3,90 στο σκέλος της αδεφοβίρης).

Επιπλέον, ένα μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη πέτυχαν μη ανιχνεύσιμο ιικό φορτίο σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν αδεφοβίρη στις 48 εβδομάδες: 57% (57/100) έναντι 20% (18/91), αντίστοιχα. Επίσης, ασθενείς στο σκέλος της εντεκαβίρης μείωσαν τη βαθμολογία MELD σε σχέση με την αρχική τιμή κατά -2,6% έναντι -1,7% στο σκέλος της αδεφοβίρης την εβδομάδα 48, παρότι η αρχική βαθμολογία MELD ήταν υψηλότερη με 17,1 στην εντεκαβίρη από ότι στην αδεφοβίρη με 15,3.

Επιπλέον, ομαλοποίηση της ALT (Ένζυμο Αλανινική Αμινοτρανσφεράση) επιτεύχθηκε σε υψηλότερο ποσοστό στους ασθενείς που έλαβαν εντεκαβίρη (≤1 x Ανώτατο Φυσιολογικό Όριο) την εβδομάδα 48 [63% (49/78)] συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν αδεφοβίρη [46% (33/71)].

Ο χρόνος μέχρι την έναρξη του ΗΚΚ ή του θανάτου ήταν συγκρίσιμος στις δύο ομάδες θεραπείας. Τα αθροιστικά ποσοστά θανάτου στη μελέτη ήταν 23% (23/102) και 33% (29/89) για τους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν με εντεκαβίρη και αδεφοβίρη, αντίστοιχα, ενώ τα αθροιστικά ποσοστά ΗΚΚ στη μελέτη ήταν 12% (12/102) και 20% (18/89) για την εντεκαβίρη και την αδεφοβίρη, αντίστοιχα.

Η εντεκαβίρη ήταν γενικά καλά ανεκτή και τα αποτελέσματα για την ασφάλεια ήταν συγκρίσιμα ανάμεσα στις ομάδες θεραπείας και συμφωνούν με εκείνα που έχουν αναφερθεί στο παρελθόν για πληθυσμό με μη-αντιρροπούμενη ηπατική νόσο.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάστηκαν σε 69% των ασθενών που έλαβαν εντεκαβίρη και σε 66% των ασθενών που έλαβαν αδεφοβίρη, ενώ διακοπή της θεραπείας λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών συνέβη σε 7% των ασθενών υπό εντεκαβίρη και σε 6% των ασθενών υπό αδεφοβίρη.

Σημαντικές Πληροφορίες για την εντεκαβίρη

Η εντεκαβίρη αποτελεί ανακάλυψη της Bristol-Myers Squibb και ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας B(HBV) σε ενήλικες με:

Αντιρροπούμενη ηπατική νόσο και ένδειξη ενεργού ιικού αναδιπλασιασμού εμμένοντα αυξημένα επίπεδα αλανινικής αμινοτρανσφεράσης (ALT) και ιστολογική ένδειξη ενεργού φλεγμονής και/ή ίνωσης.

Μη-αντιρροπούμενη ηπατική νόσος

Μεγαλύτερη συχνότητα σοβαρών ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών (ανεξαρτήτως αιτίας) έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με μη-αντιρροπούμενη ηπατική νόσο, συγκεκριμένα σε αυτούς με την ασθένεια Child-Turcotte-Pugh(CTP) κλάσης C, σε σύγκριση με τη συχνότητα σε ασθενείς με αντιρροπούμενη ηπατική λειτουργία.

Επίσης, οι ασθενείς με μη- αντιρροπούμενη ηπατική νόσο μπορεί να βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο για γαλακτική οξέωση και συγκεκριμένα ανεπιθύμητες ενέργειες στα νεφρά, όπως το ηπατονεφρικό σύνδρομο. Οι κλινικές και εργαστηριακές παράμετροι θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά σε αυτό τον πληθυσμό ασθενών.

Χρόνια Ηπατίτιδα Β (ΧΗΒ)

Η χρόνια ηπατίτιδα Β αποτελεί ένα σοβαρό ζήτημα υγείας, παγκόσμιου ενδιαφέροντος: Περισσότεροι από 2 δισεκατομμύρια άνθρωποι σε ολόκληρο τον κόσμο έχουν έρθει σε επαφή με τον ιό της ηπατίτιδας B, ενώ περίπου 350 εκατομμύρια άνθρωποι είναι χρονίως νοσούντες.

Μη-Αντιρροπούμενη Ηπατική Νόσος

Η μη-αντιρροπούμενη ηπατική νόσος χαρακτηρίζεται από ανεπάρκεια του ήπατος να διατηρήσει επαρκή λειτουργία, συχνά λόγω εκτεταμένης δημιουργίας ουλών που οδηγεί σε ίνωση και/ή κίρρωση, η οποία προκαλείται από χρόνια ηπατική φλεγμονή.

Τα συμπτώματα της μη- αντιρροπούμενης ηπατικής λειτουργίας μπορεί να περιλαμβάνουν, ενδεικτικώς και όχι περιοριστικώς, τα ακόλουθα: ίκτερο (κιτρίνισμα του δέρματος ή των ματιών), ασκίτη (πρησμένη κοιλία λόγω μη φυσιολογικής συγκέντρωσης υγρού), κιρσούς του οισοφάγου (παραμορφωμένα αιμοφόρα αγγεία που ενδέχεται να προκαλέσουν δυνητικά θανατηφόρο αιμορραγία) και ηπατική εγκεφαλοπάθεια (νευροψυχιατρική διαταραχή που έχει ως αποτέλεσμα μεταβολές στην προσωπικότητα, διανοητική βλάβη και ελαττωμένα επίπεδα συνείδησης).