Η ιπιλιμουμάμπη εγκρίθηκε στην Ε.Ε για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος

Η Bristol-Myers Squibb ανακοίνωσε σήμερα ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή ενέκρινε την ιπιλιμουμάμπη για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος σε ενηλίκους που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία.

Η ιπιλιμουμάμπη, μία καινοτόμος ανοσοθεραπεία, κατέδειξε μακροχρόνια επιβίωση στη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο μελάνωμα σε μια τυχαιοποιημένη διπλά τυφλή μελέτη φάσης ΙΙΙ, η οποία δημοσιεύτηκε στο ‘New England Journal of Medicine’, τον Ιούνιο του 2010.

Σύμφωνα με την καμπύλη επιβίωσης (Kaplan-Meier), τα εκτιμώμενα ποσοστά επιβίωσης του 1ου και του 2ου χρόνου για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιπιλιμουμάμπη ήταν 46% και 24% αντίστοιχα, έναντι 25% και 14% του σκέλους σύγκρισης, με μερικούς ασθενείς να επιβιώνουν για 3 με 4 χρόνια.

‘Με την έγκριση της ιπιλιμουμάμπης οι γιατροί έχουν μία σημαντική νέα επιλογή να προσφέρουν σε ασθενείς τους με μεταστατικό μελάνωμα.

Πρόκειται για μία δυνατότητα παράτασης της επιβίωσης όχι απλά για μερικούς μήνες, αλλά ενδεχομένως για 3 με 4 χρόνια για κάποιους από τους ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για μεταστατικό μελάνωμα’, σχολιάζει ο Καθηγητής Alexander Eggermont, Γενικός Διευθυντής του Ινστιτούτου Gustave Roussy, Παρίσι, Γαλλία.

Υπάρχει ελπίδα ότι ο καινοτόμος μηχανισμός δράσης της ιπιλιμουμάμπης, σε συνδυασμό με το γεγονός ότι η συνιστώμενη ολοκληρωμένη θεραπεία με ιπιλιμουμάμπη (3 mg/kg) περιλαμβάνει 4 εγχύσεις σε διάστημα τριών μηνών, θα μπορούσε δυνητικά να αλλάξει τον τρόπο που αντιμετωπίζουμε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα για το οποίο έχει ληφθεί προηγούμενη θεραπεία.

Αυτό αποτελεί παράδειγμα του τι μπορεί να επιτευχθεί μέσω της αποδέσμευσης της δύναμης ανταπόκρισης του ίδιου του ανοσοποιητικού μας συστήματος’.

Η Bristol-Myers Squibb θα συνεργαστεί τώρα με τις τοπικές αρχές υγείας για να διευκολύνει τη διαθεσιμότητα της ιπιλιμουμάμπης στην Ευρωπαϊκή Ένωση. Πριν την έγκριση, η εταιρεία προσέφερε την ιπιλιμουμάμπη σε περίπου 3.000 ασθενείς σε ολόκληρη την Ευρώπη μέσω προγραμμάτων παρηγορητικής χρήσης.

Η εταιρεία δεσμεύεται ότι θα συνδράμει ώστε να διασφαλιστεί ότι οι κατάλληλοι ασθενείς που χρειάζονται ιπιλιμουμάμπη θα τη λάβουν, όσο η διαδικασία αποζημίωσης του φαρμάκου ολοκληρώνεται από τις αντίστοιχες αρχές ανά την Ευρώπη.

Ο Ron Cooper, Πρόεδρος της Bristol-Myers Squibb Ευρώπης, δήλωσε ‘Με ένα μέσο χρόνο επιβίωσης, μετά τη διάγνωση, μεταξύ 6-9 μηνών, οι ασθενείς με μεταστατικό μελάνωμα είχαν ελάχιστη ελπίδα μέχρι τώρα. Η έγκριση της ιπιλιμουμάμπης από την Ευρωπαϊκή Ένωση αποτελεί ορόσημο για τους ασθενείς σε προχωρημένο στάδιο και είναι το πρώτο αποτέλεσμα της δέσμευσης της Bristol-Myers Squibb στην ανοσο-ογκολογία.

Στο πλαίσιο της στρατηγικής συνεργασιών της Bristol-Myers Squibb, ξεκινήσαμε μία συνεργασία με τη Medarex, εξαγοράζοντας την εταιρεία και αναπτύσσοντας την ιπιλιμουμάμπη. Θα συνεχίσουμε αυτή τη στρατηγική αναζήτησης και καθιέρωσης συνεργασιών με άλλες καινοτόμες εταιρείες ανά τον κόσμο.

Μέσω αυτών και άλλων πρωτοβουλιών εργαζόμαστε για την επίτευξη της μίας και μοναδικής αποστολής μας: να ανακαλύπτουμε, να αναπτύσσουμε και να παρέχουμε καινοτόμα φάρμακα που συμβάλλουν στην αποτελεσματική αντιμετώπιση σοβαρών ασθενειών.’ Η ιπιλιμουμάμπη αποτελεί ένα παράδειγμα νέας θεραπείας στην αναπτυσσόμενη επιστήμη της ανοσο-ογκολογίας.

Είναι μία νέα ανοσοθεραπεία, που στοχεύει έμμεσα τον όγκο διεγείροντας το ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς ώστε να εντοπίζει και να καταστρέφει τα καρκινικά κύτταρα. Η ιπιλιμουμάμπη αναστέλλει ειδικά το κυτταροτοξικό T-λεμφοκυτταρικό αντιγόνο 4 (CTL4), που παίζει ρόλο στην καταστολή της φυσιολογικής ανοσολογικής ανταπόκρισης.

Η ιπιλιμουμάμπη σταματάει αυτή την καταστολή επιτρέποντας στο ανοσοποιητικό σύστημα να αποκρίνεται στα καρκινικά κύτταρα του μελανώματος.

Τα είδη ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) που συνδέονται με την ιπιλιμουμάμπη είναι γενικά συνδεδεμένα στο μηχανισμό του ανοσοποιητικού. Η ιπιλιμουμάμπη μπορεί να καταλήξει σε σοβαρές και θανατηφόρες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό, ανεπιθύμητες αντιδράσεις λόγω της ενεργοποίησης και του πολλαπλασιασμού των Τ κυττάρων.

Αυτές οι διαμεσολαβούμενες από το ανοσοποιητικό σύστημα ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να αφορούν σε οποιοδήποτε όργανο. Ωστόσο, οι πιο συνήθεις σοβαρές, σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό, ανεπιθύμητες αντιδράσεις είναι η εντεροκολίτιδα, η ηπατίτιδα, η δερματίτιδα (συμπεριλαμβανομένης της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης), η νευροπάθεια και η ενδοκρινοπάθεια.

Η πλειοψηφία αυτών των σχετιζόμενων με το ανοσοποιητικό αντιδράσεων αρχικά εκδηλώθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Ωστόσο, μειοψηφία αυτών παρουσιάστηκαν εβδομάδες με μήνες μετά τη διακοπή της ιπιλιμουμάμπης. Οι ασθενείς θα πρέπει εξεταστούν για σημάδια και συμπτώματα εντεροκολίτιδας, δερματίτιδας, νευροπάθειας και ενδοκρινοπάθειας και κλινικές βιοχημικές εξετάσεις συμπεριλαμβανομένων εξετάσεων για τη λειτουργία του ήπατος και του θυρεοειδούς θα πρέπει να αξιολογούνται στην αρχή και πριν από κάθε δόση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με την ιπιλιμουμάμπη θα πρέπει να αντιμετωπίζονται σύμφωνα με τα πρωτόκολλα οδηγιών, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης συστηματικών κορτικοστεροειδών, της προσωρινής διακοπής/ μη συνέχισης της δόσης και/ή χρήσης ανοσοκατασταλτικών.

Σχετικά με το Μεταστατικό Μελάνωμα

Το μελάνωμα είναι μία μορφή καρκίνου του δέρματος που χαρακτηρίζεται από ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων που παράγουν μελανίνη (μελανοκύτταρα) και βρίσκονται στο δέρμα. Το μεταστατικό μελάνωμα παρουσιάζεται όταν ο καρκίνος επεκτείνεται πέραν της επιφάνειας του δέρματος σε άλλα όργανα, όπως οι λεμφαδένες, οι πνεύμονες, ο εγκέφαλος ή άλλες περιοχές του σώματος.

Ορισμένα καρκινικά κύτταρα μπορούν να αποφύγουν ενεργά την εποπτεία από το ανοσοποιητικό σύστημα επιτρέποντας στους όγκους να επιβιώσουν.

Το μελάνωμα είναι κυρίως ιάσιμο όταν αντιμετωπιστεί στα πρώιμα στάδια. Ωστόσο, το μεταστατικό μελάνωμα αποτελεί μία από τις επιθετικότερες μορφές καρκίνου με 75% των πασχόντων να πεθαίνουν εντός ενός έτους. Λόγω της πολύ κακής πρόγνωσης και της έλλειψης αποτελεσματικών θεραπειών για ασθενείς με σταδίου ΙΙΙ μη εξαιρέσιμου και σταδίου IV μεταστατικού μελανώματος, εξακολουθεί να υφίσταται μία σημαντική ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη.

Αντίθετα με τους περισσότερους άλλους συμπαγείς όγκους, το μελάνωμα προσβάλλει νεότερα, μέσης ηλικίας άτομα. Η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση του μελανώματος είναι 57 και η διάμεση ηλικία κατά το θάνατο είναι 67.

Σχετικά με την ιπιλιμουμάμπη

Η ιπιλιμουμάμπη, η οποία είναι ένα ανασυνδυασμένο, ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, αναστέλλει το κυτταροτοξικό T-λεμφοκυτταρικό αντιγόνο-4 (CTLA-4). Το CTLA-4 είναι ένας αρνητικός ρυθμιστής της ενεργοποίησης των T-κυττάρων.

Η ιπιλιμουμάμπη συνδέεται στο CTLA-4 και αναστέλλει την αλληλεπίδραση του CTLA-4 με τους συνδέτες του, τα CD80/CD86. Έχει αποδειχθεί ότι η αναστολή του CTLA-4 αυξάνει την ενεργοποίηση και τον πολλαπλασιασμό των Τ-κυττάρων.

Η επίδραση του μηχανισμού δράσης της ιπιλιμουμάμπης στους ασθενείς με μελάνωμα είναι έμμεση και, πιθανώς, συνίσταται σε επαγόμενες από Τ-κύτταρα, αντινεοπλασματικές, ανοσολογικές αποκρίσεις.

Την 25η Μαρτίου 2011, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε την ιπιλιμουμάμπη 3 mg/kg για τη θεραπεία ασθενών με μη εξαιρέσιμο (ανεγχείρητο) ή μεταστατικό μελάνωμα στις ΗΠΑ.

Σχετικά με τα Στοιχεία Αναφοράς

Mελέτη ΜDX010-020: Βελτιωμένη Επιβίωση με Ιπιλιμουμάμπη σε Ασθενείς με Μεταστατικό Μελάνωμα που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία

Η έγκριση βασίζεται σε μια διπλά τυφλή μελέτη Φάσης III που τυχαιοποιεί

676 ασθενείς με ανεγχείρητο ή μεταστατικό μελάνωμα που πριν είχαν λάβει θεραπεία με ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω: αλδεσλευκίνη, δακαρβαζίνη, τεμοζολομίδη, φοτεμουστίνη ή καρβοπλατίνη. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 3:1:1 για να λάβουν είτε ιπιλιμουμάμπη

(3mg/kg) σε συνδυασμό με υπό διερεύνηση πεπτιδικό εμβόλιο gp 100(n=403), μόνο ιπιλιμουμάμπη (3mg/kg, n=137), είτε μόνο gp100 (n=136).

Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο της βασικής φάσης 3 μελέτης ήταν η συνολική επιβίωση του σκέλους της ιπιλιμουμάμπης σε συνδυασμό με το gp 100, έναντι του σκέλους gp 100. Τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας περιελάμβαναν συνολική επιβίωση στο σκέλος με ιπιλιμουμάμπη μαζί με gp100 έναντι του σκέλους με ιπιλιμουμάμπη, συνολική επιβίωση στο σκέλος ιπιλιμουμάμπης έναντι του gp100, βέλτιστο ποσοστό συνολικής ανταπόκρισης (BORR) στην εβδομάδα 24 και διάρκεια ανταπόκρισης.

Οι ασθενείς έλαβαν ιπιλιμουμάμπη (3mg/kg) σε ενδοφλέβια έγχυση διάρκειας πάνω από 90 λεπτά κάθε τρεις εβδομάδες για τέσσερις δόσεις. Η εκτίμηση της ανταπόκρισης του όγκου στην ιπιλιμουμάμπη διενεργήθηκε στις εβδομάδες 12 και 24, και κάθε 3 μήνες στη συνέχεια.

Οι ασθενείς με ενδείξεις αντικειμενικής ανταπόκρισης του όγκου στις 12 ή στις 24 εβδομάδες, εξετάστηκαν για επιβεβαίωση της διάρκειας στην ανταπόκριση στις εβδομάδες 16 και 28 αντίστοιχα. Μεταξύ 57% και 64% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία σε κάθε σκέλος της μελέτης, έλαβαν και τις τέσσερις προγραμματισμένες δόσεις.

Η ιπιλιμουμάμπη μελετήθηκε σε ασθενείς με τυπικά κακή πρόγνωση συμπεριλαμβανομένων εκείνων με εγκεφαλικές μεταστάσεις, αυξημένη LDH, και σπλαχνική νόσο (M1c). Στη μελέτη, 71% είχαν στάδιο M1c, 12% είχαν ιστορικό προηγούμενης αντιμετώπισης εγκεφαλικών μεταστάσεων, 98% είχαν παρουσιάσει επίπεδα ECOG από 0 και 1, 23% είχαν λάβει αλδεσκευκίνη και 38% είχαν αυξημένα επίπεδα LDH.

Επιπλέον, 29% των ασθενών ήταν 65 χρονών ή παραπάνω με μέση ηλικία τα 57 χρόνια. Η μέση διάρκεια της παρακολούθησης ήταν 8,9 μήνες.

Το εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης Kaplan-Meier στον 1 χρόνο ήταν 46% (95%

CI: 37.0, 54.1) στο σκέλος της ιπιλιμουμάμπης έναντι 25% (95% CI: 18.1,

32.9) στο σκέλος gp100. Το εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης στα 2 χρόνια ήταν 24% (95% CI: 16.0, 31.5) στο σκέλος της ιπιλιμουμάμπης έναντι 14% (95% CI: 8.0, 20.0) στο σκέλος gp100. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ιπιλιμουμάμπη είχαν μείωση κινδύνου θανάτου 34% έναντι του σκέλους gp100 (HR = 0.66 [95% CI: 0.51-0.87], P=0.0026).

Ασθενείς που έλαβαν ιπιλιμουμάμπη μαζί με gp100 είχαν μείωση του κινδύνου θανάτου κατά 32% έναντι του σκέλους gp100 (HR = 0.68 [95% CI: 0.55-0.85], P=0.0004). Η διάμεση συνολική επιβίωση ήταν 10 (95% CI: 8.0-13.8), 10 (95% CI:

8.5-11.5) και 6 (95% CI: 5.5-8.7) μήνες για το σκέλος της ιπιλιμουμάμπης μόνο, το σκέλος της ιπιλιμουμάμπης + gp100 και το σκέλος gp100 μόνο, αντίστοιχα.

Στους ασθενείς που έλαβαν 3 mg/kg ιπιλιμουμάμπης μόνο(n=131) αναφέρθηκαν σοβαρές έως και θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό και συμπεριελάμβαναν εντεροκολίτιδα (7%), ενδοκρινοπάθεια (4%, όλοι εκ των οποίων είχαν υποφυσίτιδα), δερματίτιδα (2%), ηπατίτιδα (1%), νευροπάθεια (1%), νεφρίτιδα (1%) και ηωσινοφιλία (1%).

Στους ασθενείς που έλαβαν 3 mg/kg ιπιλιμουμάμπης + gp100 (n=380) αναφέρθηκαν σοβαρές έως θανατηφόρες ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό και συμπεριελάμβαναν εντεροκολίτιδα (7%), υποτοξικότητα (2%), δερματίτιδα (3%), ενδοκρινοπάθεια (1%, υποφυσίτιδα, 1% επινεφρική ανεπάρκεια), πνευμονίτιδα (<1%), μηνιγγίτιδα (<1%), περικαρδίτιδα (<1%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η κόπωση (41%), η διάρροια (32%), ο κνησμός (31%), το εξάνθημα (29%) και η κολίτιδα (8%) για το σκέλος μόνο της ιπιλιμουμάμπης, διάρροια(37%), κόπωση (34%), εξάνθημα (25%), κνησμός (21%) και κολίτιδα (5%) για το σκέλος ιπιλιμουμάμπης

+gp100, και κόπωση (31%), διάρροια (20%), κνησμός (11%), εξάνθημα (8%)

και κολίτιδα (2%) για το σκέλος gp100. Η θεραπεία της ιπιλιμουμάμπης διακόπηκε λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στο 10% των ασθενών ας πληροφόρησης, μελλοντικών συμβάντων ή άλλης εξέλιξης.