Νέα γονιδιακή 'διαδρομή' θεραπείας για παιδικό διαβήτη και αυτοάνοσα νοσήματα

"Το 2007, η ομάδα μας σε μια ευρεία διερεύνηση του γονιδιώματος, βρηκε το πρώτο γονίδιο που διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση διαβήτη τύπου 1, αλλά δεν ξέραμε τη λειτουργία του", δήλωσε ο ερευνητής Hakon Hakonarson, διευθυντής του Κέντρου Εφαρμοσμένης Γενετικής στο Νοσοκομείο Παίδων της Φιλαδέλφειας (CHOP). "Τώρα καταλαβαίνουμε πως αυτό το γονίδιο παίζει σημαντικό ρόλο στη ρύθμιση του μεταβολισμού της ινσουλίνης."

Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο επιστημονικό περιοδικό Cell , υπό την ερευνήτρια Doris Stoffers, MD, Ph.D., από το Ινστιτούτο Διαβήτη, Παχυσαρκίας και Μεταβολισμού της Ιατρικής Σχολής Perelman του Πανεπιστημίου της Πενσυλβάνια.

Η πρόσφατη ανακάλυψη βασίζεται στην ευρεία μελέτη του 2007 για το γονιδίωμα (GWAS) από τον Hakonarson και τους συνεργάτες του στο CHOP που δείχνει ότι οι διαφοροποιήσεις του γονιδίου KIAA0305, επίσης γνωστό ως CLEC16A, σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο διαβήτη τύπου 1 και άλλες αυτοάνοσες νόσους.

Η ομάδα του Hakonarson στη συνέχεια ανέπτυξε μια ομάδα ποντικιών στα οποία το γονίδιο CLEC16A απενεργοποιείται. Στη συνέχεια συνεργάστηκε με την D. Stoffers, ως ειδικό ενδοκρινολογο, να εκθρέψουν μια υπο-ομάδα των παραπάνω ποντικιών, στα οποία μόνο τα κύτταρα του παγκρέατος θα επηρεάζονταν.

Οι επιστήμονες έδειξαν ότι το γονίδιο CLEC16A δρα πάνω σε ένα μονοπάτι κρίσιμο για την έκκριση ινσουλίνης. Το CLEC16A συνήθως βοηθά στην προστασία των μιτοχονδρίων, τα μικροσκοπικά στοιχεία των κυττάρων που παράγουν ενέργεια. Όταν το γονίδιο CLEC16A βγαίνει εκτός λειτουργίας, τότε τα κατεστραμμένα μιτοχόνδρια πέπτονται σε μια διαδικασία που ονομάζεται μιτοφαγία (αυτοφαγία), και η συνακόλουθη απώλεια της παραγωγής ενέργειας διαταράσσει τα Β κύτταρα στο πάγκρεας, τα οποία ευθύνονται για την έκκριση ινσουλίνης. "Το τελικό αποτέλεσμα της διαγραφής του CLEC16A είναι μια συγκέντρωση κατεστραμμένων μιτοχονδρίων, που οδηγεί σε λιγότερη έκκριση ινσουλίνης από τα β-κύτταρα," εξήγησε η κ. Stoffers.

Στους ανθρώπους, η αδυναμία να παράγουν ινσουλίνη αποτελεί το σήμα για το διαβήτη τύπου 1. Η ομάδα της μελέτης έδειξε ότι οι άνθρωποι με ένα είδος παραλλαγών στο CLEC16A, έχουν μειωμένη λειτουργία των β κυττάρων, αν και με λιγότερο ακραίες επιδράσεις από ό, τι στους ποντικούς.

Οι ερευνητές έδειξαν ότι το βιολογικό μονοπάτι του CLEC16A έχει αρνητικές επιπτώσεις σε μια πρωτεΐνη που ονομάζεται Πάρκιν, ήδη γνωστή ως κύριος ρυθμιστής της μιτοφαγίας. Η παρούσα μελέτη είναι η πρώτη που συνδέει την οδό CLEC16A με τη ρύθμιση της μιτοφαγίας στην οποία παρεμβάλλεται η πρωτεϊνη Parkin και υποδεικνύουν πώς αυτή η διαδικασία μπορεί να επηρεάσει το διαβήτη, με την απορρύθμιση της έκκρισης ινσουλίνης.

Αν μπορούν να αναπτυχθούν φάρμακα που δρούν στο μονοπάτι του CLEC16A, θα μπορούσαν να προσφέρουν μια νέα, στοχευμένη θεραπεία για ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, οι οποίοι διαθέτουν παραλλαγές του CLEC16A διατρέχοντας κίνδυνο, δήλωσε ο κ. Hakonarson. Σημείωσε όμως, ότι χρειάζονται και νέες έρευνες για να προσδιοριστούν πρόσθετες γενετικές παραλλαγές στο διαβήτη τύπου 1.

Πρόσθεσε ακόμη, ότι η έρευνα GWAS επικρίθηκε για τον μη εντοπισμό παραλλαγών των γονιδίων που δημιουργούν κινδύνους περίπλοκων ασθενειών, όμως στη συγκεκριμένη περίπτωση, η GWAS επτά χρόνια πριν, προσδιόρισε ένα γονίδιο που δεν είχε προηγουμένως χαρακτηριστεί και το οποίο αποδείχθηκε ότι παίζει κρίσιμο ρόλο, όχι μόνο στο διαβήτη τύπου 1, αλλά όπως ανακαλύφθηκε από την ίδια ομάδα στην συνέχεια, και σε μια σειρά ασθενειών όπως σκλήρυνση κατά πλάκας, ρευματοειδή αρθρίτιδα, νόσο του Crohn και άλλα αυτοάνοσα νοσήματα. Ο ίδιος πρόσθεσε ότι "πρέπει να γίνει για να προσδιορίσει επιπλέον αιτία γενετικών παραλλαγών στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 περισσότερη δουλειά."

Πηγές:
Children's Hospital of Philadelphia