Μελάνωμα: Φάρμακο στο πρόγραμμα Πρώιμης Πρόσβασης σε Φάρμακα

Η πρώτη θεραπεία που εντάσσεται στο Πρόγραμμα Πρώιμης Πρόσβασης σε Φάρμακα (EAMS – Early Access to Medicines Scheme) της Μεγάλης Βρετανίας, είναι το pembrolizumab, η anti-PD1 θεραπεία που διατίθεται ήδη στην Αμερική. 

Το pembrolizumab έγινε δεκτό στο Πρόγραμμα ως θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος, με βάση τη σημαντικότητα των αποτελεσμάτων των πρώιμων ερευνών, αλλά και την απουσία άλλης σχετικής θεραπείας γι’ αυτήν την υπάρχουσα ιατρική ανάγκη.
Το pembrolizumab έλαβε στο Ηνωμένο Βασίλειο στις 10 Οκτωβρίου 2014, τον προσδιορισμό του Υποσχόμενου Καινοτόμου Φαρμάκου (Promising Innovative Medicine - PIM).

Το 2014, ο Βρετανικός Οργανισμός Φαρμάκων (MHRA – Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency), εισήγαγε το Πρόγραμμα EAMS έτσι ώστε να βοηθήσει τους ασθενείς να ωφεληθούν από πολλά υποσχόμενες καινοτόμες θεραπείες, πριν την Ευρωπαϊκή τους έγκριση. Η Ευρωπαϊκή άδεια διάθεσης του pembrolizumab για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος βρίσκεται αυτή τη στιγμή σε διαδικασία εξέτασης.

«Η MSD χαρτογράφησε το μονοπάτι για την επιτάχυνση της ανάπτυξης του pembrolizumab και συνεργάζεται με πολλές κυβερνήσεις παγκοσμίως έτσι ώστε να προσφέρει την anti-PD1 θεραπεία σε καρκινοπαθείς», δήλωσε ο Dr. Roger Perlmutter, πρόεδρος των Ερευνητικών Εργαστηρίων της MSD, για να συμπληρώσει οτι «…η εισαγωγή του pembrolizumab στο Πρόγραμμα, θα επιτρέψει σε πολλούς ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα στη Μεγάλη Βρετανία να έχουν πρώιμη πρόσβαση σε αυτή τη θεραπεία και υπογραμμίζει τη σημασία της δημιουργίας νέων μηχανισμών που θα φέρουν πολλά υποσχόμενες θεραπείες σε ασθενείς με περιορισμένες ή μηδενικές προοπτικές».

«Καλωσορίζουμε την στρατηγική πρόληψης που υιοθετεί η κυβέρνηση της Μεγάλης Βρετανίας στη διευκόλυνση της πρώιμης πρόσβασης σε θεραπείες για τους σοβαρά ασθενείς και χαιρόμαστε ιδιαίτερα που το pembrolizumab καθίσταται η πρώτη καινοτόμα θεραπεία που γίνεται διαθέσιμη σε ασθενείς μέσω του EAMS” δήλωσε ο Διευθύνων Σύμβουλος της MSD Μεγάλης Βρετανίας και Ιρλανδίας, κ. Mike Nally.

«Η είδηση αυτή θα γίνει δεκτή με ενθουσιασμό από την κοινότητα των ασθενών με μελάνωμα στη Μεγάλη Βρετανία. Αυτή τη στιγμή, οι προοπτικές για ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα είναι περιορισμένες και η πλειοψηφία των ασθενών αυτών βρίσκεται σε δύσκολη θέση, καθώς δεν μπορεί να αντέξει οιεσδήποτε καθυστερήσεις», δήλωσε η Gillian Nuttall από τον Oργανισμό Μελανώματος της Μεγάλης Βρετανίας. «Καλωσορίζουμε την πρώιμη πρόσβαση σε θεραπείες σε ασθενείς προχωρημένου σταδίου, που κατέστη δυνατή μέσα από αυτό το σχήμα. Είναι ξεκάθαρο ότι υπάρχει μια ανεκπλήρωτη ανάγκη για παρουσία νέων θεραπειών και είμαστε ενθουσιασμένοι που παρατηρούμε τέτοια πρόοδο».

Το pembrolizumab είναι μια από πρώτες θεραπείες νέας γενιάς στην ανοσο-ογκολογία που ονομάζονται anti-PD1 (προγραμματισμένος κυτταρικός θάνατος). Η αποδοχή της θεραπείας εκ μέρους του EAMS βασίστηκε στην εξέταση των στοιχείων της πεμπρολιζουμάμπης που προέκυψαν από την KEYNOTE-001, τη μεγαλύτερη κλινική μελέτη Φάσης 1β για θεραπείες anti-PD1 που διεξάγεται σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα. Πριν από αυτό, το pembrolizumab είχε προσδιοριστεί ως Πρωτοποριακή Θεραπεία από τον FDA, βάσει των ίδιων στοιχείων και είχε πάρει έγκριση για τις ΗΠΑ τον Σεπτέμβριο του 2014.

Σήμερα, πάνω από 3.500 ασθενείς σε περισσότερες από 40 χώρες έχουν αποκτήσει πρώιμη πρόσβαση στο pembrolizumab για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος, μέσω του παγκόσμιου προγράμματος διευρυμένης πρόσβασης της MSD. Ταυτόχρονα, η MSD εξελίσσει ένα ευρύ και ταχέως αυξανόμενο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης του pembrolizumab, με πάνω από 70 κλινικές μελέτες, για 30 διαφορετικούς τύπους καρκίνου σε περισσότερους από 8.000 ασθενείς, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες.

Το Πρόγραμμα Πρώιμης Πρόσβασης σε Φάρμακα (EAMS)

Το EAMS έχει σαν σκοπό να δώσει τη δυνατότητα σε ασθενείς ιδιαίτερα εξασθενημένους από τη νόσο τους ή με νόσους απειλητικές για τη ζωή τους, τη δυνατότητα πρόσβασης σε φάρμακα που καλύπτουν ιατρικές ανάγκες και τα οποία δεν έχουν άδεια κυκλοφορίας. Βασιζόμενος στο σχήμα διάθεσης του φαρμάκου, ο Βρετανικός Οργανισμός Φαρμάκων MHRA καλείται να διατυπώσει μια επιστημονική άποψη σχετικά με το ισοζύγιο οφέλους / κινδύνου του φαρμάκου, η οποία βασίζεται πάνω στα στοιχεία αρχικής υποβολής στο EAMS. Η πρόσβαση στο Πρόγραμμα διαρκεί για ένα έτος και μπορεί να ανανεωθεί. Το Πρόγραμμα είναι εθελοντικό και η άποψη του MHRA δεν αντικαθιστά τις νόμιμες διαδικασίες έγκρισης του φαρμάκου.

Το φάρμακο

Το pembrolizumab είναι ένα εξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που μπλοκάρει την αλληλεπίδραση μεταξύ PD-1 (προγραμματισμένος κυτταρικό θάνατος) και των συνδετών του PD-L1 και PD-L2. Με την κατάληψη του PD-1 υποδοχέα και με την παρεμπόδιση της αλληλεπίδρασης με τους συνδέτες, το pembrolizumab απελευθερώνει την αναστολή ανοσοαπόκρισης μέσω του PD1, συμπεριλαμβανομένης και της αντικαρκινικής ανοσοαπόκρισης.

To pembrolizumab χορηγείται στις ΗΠΑ σε δοσολογία 2 mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά κάθε τρεις εβδομάδες, για τη θεραπεία ασθενών με μη εγχειρήσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα μετά την υποτροπή της νόσου με τη χρήση ιπιλιμουμάμπης ή σε περιπτώσεις ύπαρξης θετικής μετάλλαξης BRAF V600, μετά τη χρήση αναστολέα BRAF. Η ένδειξη αυτή εγκρίθηκε στις ΗΠΑ μέσω επιταχυνόμενης διαδικασίας, βασισμένης στον ρυθμό απόκρισης του όγκου και στην διάρκεια της απόκρισης. Δεν έχει διαπιστωθεί ακόμα μια βελτίωση στην επιβίωση ή σε συμπτώματα που σχετίζονται με την ασθένεια. Η συνέχιση της έγκρισης της θεραπείας για αυτή την ένδειξη είναι πιθανή, μετά από επαλήθευση και περιγραφή του κλινικού οφέλους των επιβεβαιωτικών δοκιμών.

Εστιάζοντας στον Καρκίνο

Στο Τμήμα Ογκολογίας της MSD, ο στόχος είναι η μετατροπή επαναστατικών επιτευγμάτων της επιστήμης σε βιοϊατρικές καινοτομίες για να βοηθούνται οι ασθενείς με καρκίνο σε όλο τον κόσμο. Σταθερή δέσμευση της εταιρίας είναι η ενίσχυση της προσβασιμότητας των ασθενών στα φάρμακα και βασική προτεραιότητα η καινοτομία στην ανοσο-ογκολογική έρευνα δίνοντας περισσότερες ελπίδες στους ανθρώπους που πάσχουν από καρκίνο.

Ανεπιθύμητες ενέργειες

Πνευμονίτιδα παρουσιάστηκε σε 12 (2,9%) από τους 411 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που λάμβαναν pembrolizumab (την εγκεκριμένη ένδειξη στις Ηνωμένες Πολιτείες), περιλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 ή 3 σε 8 (1,9%) και 1 (0,2%) ασθενή, αντίστοιχα.

Κολίτιδα (περιλαμβανομένης της μικροσκοπικής κολίτιδας) παρουσιάστηκε σε 4 (1%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 ή 3 σε 1 (0,2%) και 2 (0,5%) ασθενείς αντίστοιχα.

Ηπατίτιδα (περιλαμβανομένης αυτοάνοσης ηπατίτιδας) παρουσιάστηκε σε 2 (0,5%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένου περιστατικού Βαθμού 4 σε 1 (0,2%) ασθενή.

Υποφυσίτιδα παρουσιάστηκε σε 2 (0,5%) από τους 411 ασθενείς, που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένου περιστατικού Βαθμού 2 σε 1 και περιστατικού Βαθμού 4 σε 1 (0,2% το καθένα) ασθενή.

Νεφρίτιδα παρουσιάστηκε σε 3 (0,7%) ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, στους οποίους περιλαμβάνεται μία περίπτωση αυτοάνοσης νεφρίτιδας Βαθμού 2 (0,2%) και δύο περιπτώσεις διάμεσης νεφρίτιδας με νεφρική ανεπάρκεια (0,5%), η μία Βαθμού 3 και η μία Βαθμού 4.

Υπερθυρεοειδισμός παρουσιάστηκε σε 5 (1,2%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένων περιπτώσεων Βαθμού 2 ή 3 σε 2 (0,5%) και 1 (0,2%) ασθενή αντίστοιχα. Υποθυρεοειδισμός παρουσιάστηκε σε 34 (8,3%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένης περίπτωσης Βαθμού 3 σε 1 (0,2%) ασθενή.

Μπορεί να παρουσιαστούν άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, επαγόμενες από το ανοσοποιητικό. Οι ακόλουθες κλινικά σημαντικές, ανεπιθύμητες αντιδράσεις του ανοσοποιητικού παρουσιάστηκαν σε λιγότερο από 1% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε pembrolizumab: αποφολιδωτική δερματίτιδα, ραγοειδίτιδα, αρθρίτιδα, μυοσίτιδα, παγκρεατίτιδα, αιμολυτική αναιμία, εστιακές επιληπτικές κρίσεις που εμφανίζονται σε ασθενή με φλεγμονώδεις εστίες στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, ανεπάρκεια επινεφριδίων, μυασθενικό σύνδρομο, οπτική νευρίτιδα, και ραβδομυόλυση.

Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το pembrolizumab ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, ή εάν η ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ενημερώστε την ασθενή για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Συμβουλεύετε τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση pembrolizumab.

Για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος, το pembrolizumab διακόπηκε για ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο 6% των 89 ασθενών που λάμβαναν τη συνιστώμενη δόση των 2 mg/kg και στο 9% των 411 ασθενών σε όλες τις υπό μελέτη δόσεις. Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάστηκαν στο 36% των ασθενών που έλαβαν pembrolizumab. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που αναφέρθηκαν στο 2% ή περισσότερο των ασθενών ήταν νεφρική ανεπάρκεια, δύσπνοια, πνευμονία, κυτταρίτιδα.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (αναφέρθηκαν σε ≥20% των ασθενών) ήταν κόπωση (47%), βήχας (30%), ναυτία (30%), κνησμός (30%), εξάνθημα (29%), μειωμένη όρεξη (26%), δυσκοιλιότητα (21%), αρθραλγία (20%), και διάρροια (20%).

Δοσολογία

Η συνιστώμενη δόση pembrolizumab είναι 2 mg/kg η οποία χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά κάθε τρεις εβδομάδες έως την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Δεν έχει διεξαχθεί κάποια επίσημη μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης φαρμάκων με pembrolizumab. Δεν είναι γνωστό εάν το pembrolizumab εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή αρκετά φάρμακα εκκρίνονται στο μητρικό γάλα, συμβουλεύετε τις γυναίκες να διακόπτουν τη γαλουχία κατά τη διάρκεια θεραπείας με pembrolizumab. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.