Νεότερες ανοσοθεραπείες για την αντιμετώπιση του πολλαπλού μυελώματος

Το πολλαπλούν μυέλωμα είναι η δεύτερη πιο συχνή αιματολογική κακοήθεια. Τα κακοήθη κύτταρα του πολλαπλού μυελώματος, τα πλασματοκύτταρα, δημιουργούν μια «ασπίδα» γύρω τους για να εμποδίσουν τα κύτταρα της άμυνας να εισχωρήσουν, να τα προσεγγίσουν και να τα εξουδετερώσουν.Τα αμφιειδικά αντισώματα (bispecifics) είναι αντισώματα τα οποία με το ένα άκρο τους προσδένονται στο μυελωματικό κύτταρο και με το άλλο τους άκρο σε ένα κύτταρο της άμυνας του οργανισμού,το Τ-λεμφοκύτταρο.

Με αυτό τον τρόπο δρουν διττά αφ’ενός καταστρέφοντας απευθείας τα μυελωματικά κύτταρα αλλά ταυτόχρονα τα Τ-λεμφοκύτταρα της άμυνας μπορούν να βρεθούν πλησίον των μυελωματικών κυττάρων, να τα αναγνωρίσουν και να τα εξοντώσουν και αυτά με τη σειρά τους ευκολότερα. Πρόκειται, λοιπόν, για ένα νεότερο τύπο ανοσοθεραπείας που έχει ήδη λάβει έγκριση από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και  Φαρμάκων (FDA) και από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ). Συγκεκριμένα το αμφιειδικό αντίσωμα teclistamab έχει λάβει έγκριση για τους ασθενείς που είναι ανθεκτικοί σε έναν από τους αναστολείς πρωτεασώματος (μπορτεζομίμπη, καρφιλζομίμπη, ιξαζομίμπη), σε ένα ανοσοτροποποιητικό φάρμακο, όπως η λεναλιδομίδη ή η πομαλιδομίδη και σε ένα μονοκλωνικό αντίσωμα, όπως το daratumumab ή το isatuximab.

Παράλληλα, τόσο στο φετινό Αμερικανικό Συνέδριο Ογκολογίας(ASCO) όσο και στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο Αιματολογίας (EHA), υπήρξαν πολλές ανακοινώσεις για άλλα αμφιειδικά αντισώματα, όπως το elranatamab, το talquetamab, και το linvoseltamab που στοχεύουν διαφορετικά αντιγόνα στην επιφάνεια του μυελωματικού κυττάρου.

Στην κλινική μελέτη φάσης 1β RedirecTT-1, 63 ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα και διάμεσο αριθμό 5 προηγούμενων θεραπειών έλαβαν θεραπεία με το συνδυασμό δύο αμφιειδικών αντισωμάτων, το teclistamab που στοχεύει το BCMA και το talquetamab που στοχεύει το GPRC5D. Η συχνότερη παρενέργεια που καταγράφηκε ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (81%), η ουδετεροπενία (76%) και η αναιμία (60%). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ανήλθε στο 84% σε όλα τα δοσολογικά επίπεδα που χρησιμοποιήθηκαν, ενώ έφτασε το 92% στη συνιστώμενη δόση για τη μετέπειτα μελέτη φάσης 2. Ειδικά για τους ασθενείς που είχαν εξωμυελική νόσο που αποτελεί επιθετικό χαρακτηριστικό της νόσου και επηρεάζει την πρόγνωση αυτών των ασθενών, το ποσοστό ανταπόκρισης ανήλθε στο 73% για όλα τα δοσολογικά επίπεδα.

Στην κλινική μελέτη TRIMM-2 65 ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα και τουλάχιστον 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας έλαβαν το συνδυασμό του αμφιειδικού αντισώματος talquetamab και του μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του CD38 daratumumab χωρίς παράλληλη χορήγηση δεξαμεθαζόνης. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ανήλθε στο 78% και οι ανταποκρίσεις βελτιώθηκαν στην πάροδο του χρόνου. Το διάμεσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν 19.4 μήνες, ενώ το 93% των ασθενών επιβίωσαν τουλάχιστον 1 έτος από την έναρξη της θεραπείας. Σημαντικό είναι το γεγονός ότι τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν υψηλά και στις υπο-ομάδες των ασθενών που ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενες θεραπείες με παράγοντες έναντι του CD38, έναντι του BCMA, καθώς και σε άλλα αμφιειδικά αντισώματα και αντι-BCMA θεραπεία μεCAR Τ-λεμφοκύτταρα. Οι συχνότερες παρενέργειες που καταγράφηκαν ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (78%), η δυσγευσία (75%), η ξηροστομία (55%), η αναιμία (52%), η καταβολή (45%) και η δερματική απολέπιση (45%).

Στην κλινική μελέτη φάσης 1/2 LINKER-MM1 252 ασθενείς μευποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα και διάμεσο αριθμό 5 προηγούμενων θεραπειών έλαβαν θεραπεία με το αμφιειδικό αντίσωμα έναντι του BCMA linvoseltamab. Οι ασθενείς που έλαβαν linvoseltamab στη δόση των 200mg είχαν συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης 64% ενώ όσοι έλαβαν linvoseltamab 50mg είχαν συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης 50%. Στις υπο-αναλύσεις φάνηκε ότι η δόση του linvoseltamab 200mg ήταν πιο αποτελεσματική από τη δόση των 50mg στους υψηλού κινδύνου ασθενείς με υψηλή τιμή του βιοδείκτη BCMA στον ορό, υψηλό ποσοστό διήθησης του μυελού από πλασματοκύτταρα και προχωρημένο στάδιο νόσου RISS 3. Η πιο συχνή παρενέργεια του φαρμάκου ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (έως 53% των ασθενών), η καταβολή (έως 33% των ασθενών) και η αναιμία (έως 40% των ασθενών).

Στις κλινικές μελέτες MagnetisMM-1, MagnetisMM-3 και MagnetisMM-9 συμπεριελήφθησαν 86 ασθενείς με διάμεσο αριθμό 7 προηγούμενων γραμμών θεραπείας και έλαβαν το αμφιειδικό αντίσωμα έναντι του BCMA elranatamab σε διάφορα δοσολογικά επίπεδα. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ανήλθε στο 45%, ενώ ήταν 41% για του ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως συζευγμένα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του BCMA, και 53% για του ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με CAR Τ-λεμφοκύτταρα έναντι του BCMA. Για τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν φαίνεται ότι οι ανταποκρίσεις διαρκούν τουλάχιστον 9 μήνες στο 72% των ασθενών. Το διάμεσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου για όλους τους ασθενείς ήταν 4.8 μήνες, ενώ το 60% των ασθενών επιβίωσαν για τουλάχιστον 9 μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (65%), την αναιμία (59%), την ουδετεροπενία (44%), τη θρομβοπενία (41%), τη διάρροια (34%) και τη λεμφοπενία (33%).

Πολλά από τα αμφιειδικά αυτά αντισώματα βρίσκονται κοντά στην ολοκλήρωση των μελετών και οδεύουν σύντομα προς έγκριση από τις ρυθμιστικές αρχές. Οι θεραπείες με αυτά τα φάρμακα σε ασθενείς που δεν είχαν άλλη θεραπευτική επιλογή, έχουν οδηγήσει σε επιμήκυνση της επιβίωσης κατά τουλάχιστον 1-1,5 έτος. Επιπλέον, βρίσκονται σε εξέλιξη πολλές κλινικές μελέτες με σκοπό την εφαρμογή αυτών των καινοτόμων θεραπειών σε πρωιμότερες γραμμές θεραπείας για να βελτιστοποιηθούν τα θεραπευτικά αποτελέσματα.

Η Αιματολογική-Ογκολογική Μονάδα της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Κλινικής του ΕΚΠΑ στο Νοσοκομείο Αλεξάνδρα συμμετέχει ενεργά σε πληθώρα κλινικών μελετών μεαμφιειδικά αντισώματα ώστε οι ασθενείς να αποκτούν πρώιμα πρόσβαση σε καινοτόμες θεραπείες. Συγκεκριμένα, αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη 8 κλινικές μελέτες αμφιειδικών αντισωμάτων που περιλαμβάνουν το teclistamab, elranatamab, talquetamab, linvoseltamab, cevostamab σε διάφορους θεραπευτικούς συνδυασμούς και σε διαφορετικά χρονικά σημεία της νόσου. Ακολουθεί αναφορά με τις συγκεκριμένες μελέτες και τα κυριότερα κριτήρια επιλογής των ασθενών.

• MAGNETISMM-7: Θεραπεία συντήρησης με το αμφιειδικό αντίσωμα elranatamab έναντι lenalidomide εντός 120 ημερών μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση ή εντός 60 ημερών από την ολοκλήρωση της θεραπείας εδραίωσης σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα (τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης 3)
• EMN 30-MAJESTEC 4: Θεραπεία συντήρησης με το συνδυασμό του αμφιειδικού αντισώματος teclistamab με lenalidomide έναντι μονοθεραπείας με lenalidomide εντός 120 ημερών μετά από αυτόλογη μεταμόσχευση σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα (τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης 3)
• MAGNETISMM-5: Μονοθεραπεία με το αμφιειδικό αντίσωμαelranatamab έναντι του συνδυασμού elranatamab με daratumumab και dexamethasone έναντι του συνδυασμού daratumumab με pomalidomide και dexamethasone σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα μετά από τουλάχιστον μια προηγούμενη γραμμή θεραπείας που περιελάμβανε λεναλιδομίδη και έναν αναστολέα πρωτεασώματος (τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης 3)
• R5458-ONC-2012: Συνδυαστική θεραπεία με το αμφιειδικό αντίσωμα linvoseltamab, δεξαμεθαζόνη και daratumumab ή carfilzomib ή lenalidomide ή bortezomib σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα και τουλάχιστον 2 προηγούμενες γραμμές θεραπείας (κλινική μελέτη φάσης 1β)
• GO43227: Μονοθεραπεία με cevostamab (αμφιειδικό αντίσωμα έναντι του FcRH5) σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα που έχουν λάβει όλες τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές (κλινική μελέτη φάσης 1β)
• GO43980: Συνδυαστική θεραπεία με cevostamab και μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι της ιντερλευκίνης 15 σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα και τουλάχιστον 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας (κλινική μελέτη φάσης 1β)
• MajesTEC-9: Μονοθεραπεία με το αμφιειδικό αντίσωμα teclistamab έναντι του συνδυασμού pomalidomide με bortezomib και dexamethasone ή carfilzomib με dexamethasone σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα και 1 έως 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας (τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης 3)
• MONUMENTAL-3: Συνδυαστική θεραπεία με το αμφιειδικό αντίσωμα talquetamab μαζί με daratumumab και pomalidomide έναντι talquetamab με daratumumab έναντι daratumumab, pomalidomide και dexamethasone σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα και τουλάχιστον 1 προηγούμενη γραμμή θεραπείας που περιλάμβανε λεναλιδομίδη και έναν αναστολέα πρωτεασώματος (τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη φάσης 3).