Θεραπεία κατά της Αλτσχάιμερ συρρικνώνει τον εγκέφαλο

Η λεκανεμάμπη και άλλα αντισώματα που οδηγούν στη διάσπαση των πλακών β-αμυλοειδούς χαρακτηρίζονται ελπιδοφόρα για την άνοια και το Αλτσχάιμερ. Τώρα, μια πολύ προβεβλημένη μελέτη εφιστά την προσοχή σε μια ανησυχητική παρενέργεια αυτών των δραστικών ουσιών.

Στη νόσο Αλτσχάιμερ, ο όγκος του εγκεφάλου μειώνεται. Σύμφωνα με μια μετα-ανάλυση, τα αντισώματα κατά του β - αμυλοειδούς (Αβ) που χρησιμοποιούνται στα αρχικά στάδια της νόσου μπορούν να επιταχύνουν αυτή τη διαδικασία.

Στο επιστημονικό περιοδικό "Neurology", μια ομάδα με επικεφαλής τη δρα Φραντσέσκα Άλβες από το Πανεπιστήμιο της Μελβούρνης στην Αυστραλία αναφέρει τα αποτελέσματα συστηματικής ανασκόπησης με μετα-ανάλυση σχετικά με την επίδραση των αντι-αμυλοειδών παραγόντων στον όγκο του εγκεφάλου.

Σύμφωνα με την ανασκόπηση, τα μονοκλωνικά αντισώματα που στρέφονται κατά του β-αμυλοειδούς (Αβ) οδηγούν σε επιταχυνόμενη μείωση του όγκου του εγκεφάλου σε ασθενείς που έχουν πρόδρομη νόσο Αλτσχάιμερ με ήπια γνωστική εξασθένηση (MCI).

Ο εγκέφαλος συρρικνώνεται επίσης στην άνοια και το Αλτσχάιμερ. Στους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντισώματα κατά του β - αμυλοειδούς (Αβ), η διαδικασία αυτή πραγματοποιείται ταχύτερα, με αποτέλεσμα να έχουν "προβάδισμα" περίπου οκτώ μηνών έναντι των μη θεραπευμένων ασθενών όσον αφορά την απώλεια όγκου του εγκεφάλου, σύμφωνα με τη δημοσίευση.

Από τα αντισώματα κατά του β΄αμυλοειδούς (Αβ), η λεκανεμάμπη είναι επί του παρόντος ο βασικότερη δτατική αουσία  για έγκριση στην ΕΕ μετά την παύση της αντουκανουμάμπης (Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων εισηγήθηκε την απόρριψη της αίτησης για χορήγηση άδειας κυκλοφορίας της τον Δεκέμβριο του 2021).

Να σημειωθεί ότι Οργανισμός έκρινε ότι, παρόλο που το Aduhelm μειώνει το β-αμυλοειδές στον εγκέφαλο, δεν έχει τεκμηριωθεί ότι η επίδραση αυτή συνδέεται με κλινική βελτίωση. Τα αποτελέσματα από τις κύριες μελέτες ήταν αντικρουόμενα και δεν καταδεικνύουν με πειστικό τρόπο ότι το Aduhelm ήταν αποτελεσματικό στη θεραπεία ενηλίκων με νόσο του Αλτσχάιμερ πρώιμου σταδίου.

Επιπλέον, οι μελέτες δεν κατέδειξαν ότι το φάρμακο ήταν επαρκώς ασφαλές, καθώς οι εικόνες από τις τομογραφίες εγκεφάλου ορισμένων ασθενών κατέδειξαν ανωμαλίες (ανωμαλίες απεικόνισης σχετιζόμενες με αμυλοειδή όπως θα δούμε και πιο κάτω) που υποδηλώνουν οίδημα ή αιμορραγία στον εγκέφαλο και θα μπορούσαν δυνητικά να προκαλέσουν βλάβη. Επιπλέον, δεν είναι σαφές εάν οι ανωμαλίες αυτές μπορούν να αντιμετωπιστούν κατάλληλα στην κλινική πρακτική).

Το Donanemab πάντως από την Eli Lilly είναι πολύ κοντά του. Στις ΗΠΑ, ο FDA έδωσε έγκριση στο lecanemab, το οποίο, όπως και το aducanumab, αναπτύχθηκαν από τις Biogen και Eisai και κυκλοφορούν εκεί με την εμπορική ονομασία Leqembi™, με επιταχυνόμενη διαδικασία στις αρχές Ιανουαρίου 2023.

Ωστόσο, η απόφαση αυτή ήταν αμφιλεγόμενη. Και τούτο διότι στη σχετική με την έγκριση μελέτη σε ασθενείς με ήπια γνωστική εξασθένηση μπόρεσε να αποδειχθεί για τη λεκανεμάμπη μια ορισμένη επιβράδυνση της πορείας της νόσου. Ωστόσο, ορισμένες απεικονιστικές ανωμαλίες στην μαγνητική τομογραφία σχετιζόμενες με το αμυλοειδές στον εγκέφαλο (amyloid-related imaging abnormality, ARIA) ήταν σημαντικά συχνότερες με τη λεκανεμάμπη από ό,τι με το εικονικό φάρμακο.

Η ARIA (απεικονιστική ανωμαλία σχετιζόμενη με αμυλοειδές) είναι μια γνωστή παρενέργεια των αντισωμάτων κατά του β' αμυλοειδούς (Αβ). Μπορεί να παρουσιαστoύν ως οίδημα ή μικροαιμορραγίες στον εγκέφαλο, οι οποίες είναι ορατές στις εγκεφαλικές τομογραφίες αλλά συνήθως δεν προκαλούν συμπτώματα.

Ως πιθανή αιτία συζητείται ο παρακάτω μηχανισμός: Οι ασθενείς στα αρχικά στάδια της νόσου Αλτσχάιμερ μπορεί να αναπτύξουν εγκεφαλική αγγειοπάθεια αμυλοειδούς (CAA), η οποία χαρακτηρίζεται από εναποθέσεις Αβ-πλακών στο τοίχωμα των αιμοφόρων αγγείων στον εγκέφαλο. Εάν τώρα οι πλάκες Αβ εξαλειφθούν από ένα θεραπευτικό αντίσωμα, αυτό μπορεί να αποσταθεροποιήσει τα αιμοφόρα αγγεία και να τα καταστήσει πιο διαβλητά.

Σύμφωνα με την Alves και τους συναδέλφους της, η ARIA θα μπορούσε σε συνδυασμό με το αντίσωμα να σχετίζεται με την παρατηρούμενη απώλεια όγκου.

Σε δύο μεγάλες μελέτες, η θεραπεία με λεκανεμάμπη στη δόση που έχει εγκριθεί τώρα στις ΗΠΑ συσχετίστηκε με 28% μεγαλύτερη απώλεια όγκου σε σχέση με το εικονικό φάρμακο σε διάστημα 18 μηνών.

Επιπλέον, η χορήγηση αντισωμάτων κατά του β΄αμυλοειδούς (Αβ) συσχετίστηκε με διεύρυνση των κοιλιών του εγκεφάλου. Οι εγκεφαλικές κοιλίες είναι κοιλότητες στον εγκέφαλο που γεμίζουν με εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Ο όγκος τους μπορεί να αυξηθεί όταν ο γειτονικός εγκεφαλικός ιστός ατροφεί.

Στη μετα-ανάλυση, η οποία περιελάμβανε συνολικά 31 μελέτες, τα αντισώματα με τα υψηλότερα ποσοστά ARIA συσχετίστηκαν επίσης με μεγαλύτερη αύξηση του όγκου των κοιλιών. Η λεκανεμάμπη στην εγκεκριμένη δόση προκάλεσε 36% (1,9 ml) αύξηση του όγκου των κοιλιών σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

"Όταν συγκεντρώσαμε αυτά τα δεδομένα, σοκαρίστηκα", αναφέρεται στη σελίδα ειδήσεων του περιοδικού Science ο καθηγητής Dr Scott Ayton, κύριος συγγραφέας της μελέτης.

Ο ίδιος βλέπει την εξής -ακόμη μη αποδεδειγμένη- σύνδεση μεταξύ ARIA και μείωσης του όγκου του εγκεφάλου: Η απεικονιστική ανωμαλία σχετιζόμενη με αμυλοειδές - ARIA έδειξε σημάδια φλεγμονής στη μαγνητική τομογραφία του εγκεφάλου και είναι "αδιαμφισβήτητο ότι η νευροφλεγμονή μπορεί να οδηγήσει σε νευροεκφυλισμό".

Υποπτεύεται μάλιστα  ότι σε ασθενείς που αναπτύσσουν ARIA υπό θεραπεία κατά του β΄αμυλοειδούς (Αβ), ο όγκος του εγκεφάλου μειώνεται αργότερα λόγω φλεγμονής, έτσι ώστε οι κοιλίες του εγκεφάλου να γεμίζουν με περισσότερο υγρό.